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El trastorno de estrés postraumático (TEPT) se caracteriza por un deterioro en la capacidad de neutralizar las respuestas de miedo a señales asociadas con el trauma.Los estudios en humanos y animales señalan diferencias en la participación de ciertas áreas de la corteza frontal como mediadores clave que determinan el éxito de la supresión del miedo, pero la interacción de los circuitos neuronales que determinan la participación diferencial de estas áreas no está clara.Para comprender mejor cómo las diferencias individuales en el recuerdo de la extinción se reflejan en las diferencias en la actividad del circuito neuronal, etiquetamos las proyecciones de la corteza sublimbica (IL) de la rata con trazadores retrógrados y comparamos las proyecciones neuronales dentro y fuera de las neuronas de proyección de la IL.Analizamos estos datos, agrupándolos según el grado de preservación de la memoria que se desvanece en ratas.Descubrimos que en las células proyectantes de IL, las neuronas del paratálamo posterior exhibieron una mayor actividad en las ratas, que exhibieron un buen recuerdo de la extinción.Además de las células que proyectan IL, se observó un aumento de la actividad de Fos en áreas seleccionadas del claustro de la rata y del hipocampo ventral con buena resolución.Nuestros resultados indican que las diferencias en el recuerdo de la extinción están asociadas con patrones específicos de actividad neuronal dentro y fuera de las proyecciones de IL.
El condicionamiento del miedo ocurre cuando un estímulo neutral se asocia con un estímulo aversivo incondicionado (UCS), de modo que el estímulo originalmente neutral, ahora el estímulo condicionado (CS), provoca una respuesta de miedo condicionada (CR) en ausencia del UCS.La reversión del miedo condicionado fue impulsada por una disminución en CR a CS debido a la presentación repetida de CS en ausencia de UCS1.Investigaciones anteriores han demostrado que el trastorno de estrés postraumático (TEPT) se asocia con una incapacidad para recordar la extinción de las respuestas de miedo condicionadas2.La piedra angular de la terapia cognitivo conductual para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático es la terapia de exposición basada en la extinción de las respuestas aprendidas de miedo3,4.Por lo tanto, los estudios de las diferencias individuales en el miedo a la extinción de los roedores y los mecanismos neuronales subyacentes pueden ayudar a dilucidar las diferencias en las respuestas humanas al trauma y al tratamiento del trastorno de estrés postraumático.A pesar de los avances en la identificación de los mecanismos neuronales que distinguen los recuerdos de extinción exitosos de los fallidos, queda mucho por descubrir.
Los modelos de roedores son útiles en este trabajo porque existen diferencias individuales significativas en el recuerdo de la extinción de roedores7,8,9,10.Trabajos anteriores que investigan los mecanismos neuronales de la extinción del miedo a nivel poblacional han demostrado que se requiere la activación de la corteza infralíbica (IL) para recordar la extinción (referencias 11, 12, 13, pero ver 14), y algunos estudios han encontrado una disminución en La actividad de los roedores en IL muestra mala memoria sobre la extinción en comparación con los roedores, que son muy temidos.Sin embargo, los mecanismos por los cuales los IL participan de manera diferente en facilitar la eliminación del miedo en roedores en comparación con aquellos que muestran una extinción más débil no están claros.
Una posibilidad es que las diferencias en la memoria de extinción del miedo entre individuos sean el resultado de la activación diferencial de IL aferentes específicas.Los estudios anatómicos18 han demostrado que varias áreas corticales y subcorticales del cerebro envían proyecciones densas a la IL, que a su vez envía proyecciones eferentes a muchas áreas del cerebro.Los estudios a nivel poblacional han demostrado que las proyecciones de IL a la amígdala son importantes para adquirir el miedo a la extinción20,21,22 y la entrada de IL de la amígdala basolateral (BLA) también se asocia con el aprendizaje de la extinción.Hay menos investigaciones sobre la participación de los circuitos centrados en IL en el recuerdo de la extinción, aunque trabajos recientes sugieren que tanto el hipocampo ventral como el dorsal están involucrados en la predicción de IL.Las proyecciones eferentes del LI al núcleo recombinante del tálamo, aparentemente, también participan en la memoria del miedo a la extinción.
Estos estudios previos están comenzando a pintar una imagen de la interacción de los circuitos neuronales involucrados en el recuerdo de la extinción, pero hay muy pocos datos sobre si la actividad en los circuitos neuronales centrados en IL influye en las diferencias individuales en el recuerdo de la extinción.Aquí, buscamos determinar si las diferencias en la memoria de extinción del miedo entre individuos están asociadas con cambios en la activación de la entrada de IL en regiones cerebrales específicas.En particular, evaluamos la activación de las células aferentes de IL en el núcleo paraventricular del tálamo (PVT), la clavícula (CLA), BLA y el hipocampo ventral (vHPC).Se eligieron estas regiones del cerebro porque envían proyecciones densas a la IL y porque hay motivos para sospechar que pueden estar implicadas en la expresión del miedo a la extinción 18 .Por ejemplo, un estudio reciente demostró que la PVT, una región que se sabe que está involucrada en la adquisición y reproducción del miedo, es necesaria para la reproducción en extinción.Además, estudios previos han demostrado un aumento de la amígdala basal y la actividad de vHPC en ratas que expresan memoria de extinción.Finalmente, el análisis del claustrum es más exploratorio dado que ninguno de los trabajos anteriores ha evaluado su papel en la extinción.Sin embargo, trabajos recientes sugieren que juega un papel en el condicionamiento contextual del miedo29.
Se inyectaron trazadores retrógrados conjugados con GFP viral en la IL de ratas antes de las pruebas de comportamiento, y se midió la actividad de Fos en los aferentes de IL durante la repetición de la extinción, el recuerdo del miedo y en ratas no sometidas a pruebas de comportamiento.Nuestros resultados indican que las proyecciones desde el tálamo paraventricular posterior hacia IL muestran una mayor actividad en ratas que recuerdan con éxito la extinción.Además de las predicciones de IL, la actividad neuronal en ciertas áreas de la clavícula y el hipocampo ventral aumentó en ratas que tuvieron una buena regresión.Nuestros resultados muestran que los patrones de actividad neuronal intrínseca y extrínseca proyectados en la IL están asociados con diferencias individuales en la memoria de la extinción del miedo.
Se utilizaron como sujetos cincuenta y cuatro ratas Sprague-Dawley macho adultas (300-325 g a su llegada) obtenidas de Charles River Laboratories (Raleigh, Carolina del Norte).Las ratas se alojaron en parejas, con libre acceso a comida y agua, en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (las luces se encienden a las 7 am).Para estos experimentos se utilizaron dos grupos de ratas (n = 28 y n = 26).Después de excluir la muerte, el error quirúrgico, la falta de expresión de GFP en el sitio objetivo, la mala calidad del tejido y los problemas de comportamiento (explicados en Métodos), el grupo de recuerdo de extinción incluyó 21 ratas y el grupo de recuerdo de miedo incluyó 7 ratas, jaulas domésticas.el grupo estaba formado por 7 ratas (se incluyeron 35 ratas en el análisis final).Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad de Stony Brook y cumplieron con las Directrices ARRIVE (https://arriveguidelines.org) y las Directrices de los NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio.
Las ratas fueron tratadas dos días antes de la cirugía.Las ratas fueron anestesiadas con ketamina (87 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg), colocadas en un aparato estereotáxico (Stoelting, Woodale, IL) y recibieron inyecciones unilaterales de AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) en IL.(equilibre las inyecciones izquierda y derecha).Para la inyección, se colocó una cánula de calibre 22 (AP: + 3,00, ML: ± 0,6, DV: – 5,2).Inserte una cánula interna de 28G (conectada a una bomba de infusión a través de un tubo PE 20) en la cánula guía para administrar 0,6 l de virus a una velocidad de 0,15 l por minuto y déjela en su lugar durante 5 minutos después de que la infusión esté intacta..Después de la sutura, a las ratas se les inyectó meloxicam (1 mg/kg) y tan pronto como pudieron moverse fueron devueltas a sus jaulas.Las ratas se mantuvieron en sus jaulas durante aproximadamente 7 semanas para permitir la recuperación del virus y el transporte retrógrado.Tres ratas murieron bajo anestesia, lo que resultó en que 51 ratas (94%) se recuperaran exitosamente de la cirugía.
Todos los procedimientos se realizaron en cámaras de acondicionamiento de 32 cm × 25 cm × 21 cm (Clever Systems Inc., Reston, VA) alojadas en cajas de aislamiento acústico de 45,7 cm × 43,2 cm × 43,2 cm (Clever Sys. Inc.).).Durante las sesiones de aprendizaje y recuerdo de extinción, el contexto se cambió para que fuera diferente del contexto condicional original.La condición A (generación de miedo) incluía bombillas domésticas incandescentes de 28 voltios (Chicago Micro Lighting, Reino Unido), mientras que la condición B (entrenamiento de extinción, prueba de recuperación de extinción y prueba de recuperación de miedo) incluía lámparas LED infrarrojas (Univivi IR Illuminator, Shenzhen). ., Porcelana;U48R).Además, mientras Context A tiene un suelo de rejilla antivibraciones con paredes de acero inoxidable y plexiglás, Context B contiene inserciones de metal pintado colocadas en el suelo y las paredes.La forma del Contexto B también se modificó colocando un inserto metálico curvo de 33,5 cm x 21,3 cm en una cámara de acondicionamiento estándar.Además, en el contexto A las cámaras se limpiaron con ácido acético al 5%, mientras que en el contexto B las cámaras se limpiaron con hidróxido de amonio al 5%.Finalmente, en el contexto B, las ratas fueron llevadas a la sala de pruebas en cubos en lugar de ser transportadas en jaulas o en carros.Las sesiones de comportamiento se grabaron con la cámara superior y la señal de vídeo de cada cámara se introdujo en un software (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA) que evaluó el comportamiento de desvanecimiento en función de los cambios de píxeles.Los parámetros se eligieron de manera que el comportamiento del desvanecimiento estimado por computadora coincida estrechamente con el comportamiento de observadores capacitados estimado manualmente.Un valor que indica el porcentaje de tiempo de congelación acumulado en un intervalo de 30 segundos.
Todos los programas de comportamiento se realizan durante la porción de luz del ciclo de luz/oscuridad.Las ratas fueron tratadas 5 días antes del inicio de los procedimientos conductuales y transportadas a la sala de comportamiento durante los últimos tres días de tratamiento.En el primer día de la prueba de comportamiento, se colocó a un grupo de ratas extintas en un reflejo condicionado de miedo, luego se las colocó en el contexto A, se les dio un período de aclimatación no estimulada de 6 minutos y luego se les administraron ambas combinaciones de 4 kHz, 76 dB, 30 s. .tono y terminación general, 1,0 mA, kick 1 s (2 min ITI).Para todos los entrenamientos conductuales, las ratas fueron devueltas a las jaulas 2 minutos después de la última presentación del estímulo.Al día siguiente, las ratas del grupo de recuperación de extinción se colocaron en la sala de contexto B y realizaron 20 presentaciones de sonido (2 min ITI) como entrenamiento de extinción después de un período de habituación de 6 min.Al día siguiente, las ratas del grupo de reproducción en extinción fueron expuestas a 4 tonos en el contexto B después de un período de aclimatación de 6 minutos como prueba de extinción.Las ratas del grupo con memoria de extinción fueron perfundidas 60 minutos después de la sesión de comportamiento.Un grupo de ratas de control que evocaban recuerdos de miedo fueron sometidas al mismo procedimiento el primer día de la respuesta condicionada de miedo en el contexto A. Cuarenta y ocho horas más tarde, las ratas fueron colocadas en la sala de contexto B y sometidas a 4 presentaciones de audio (2- minuto ITI) como prueba de recuerdo.miedo después de un período de aclimatación de 6 minutos.Las ratas fueron perfundidas 60 minutos después de la sesión conductual.Un grupo de ratas domésticas de control permaneció en sus jaulas durante todo el experimento y se les administró la perfusión el mismo día que las ratas experimentales.Cada uno de los dos grupos de ratas se dividió en dos series y el número de animales en cada grupo se equilibró entre las series.Una rata del grupo de recuerdos de miedo fue excluida del análisis porque no mostraba signos de condicionamiento de miedo (congelarse menos del 15% del tiempo durante la prueba de recuerdos de miedo).Consulte la Figura 2A para ver un diagrama de la línea de tiempo del comportamiento.
A las ratas se les administró una sobredosis de solución Fatal Plus (100 mg/kg), luego se les perfundió con PBS al 10% helado seguido de formalina tamponada al 10%.El cerebro se extrajo y se almacenó en una solución de sacarosa al 30% en formalina a 4°C durante aproximadamente 1 semana.Luego se congeló el cerebro y se cortó en un criostato de 40 µm de espesor.Las secciones se almacenaron secuencialmente en PBS al 10% a 4°C.Luego, se realizó inmunofluorescencia en secciones flotantes que contenían la región del cerebro de interés.Las secciones se lavaron 3 veces en PBS al 10% durante 5 minutos cada una.Luego, las secciones se incubaron en una solución de bloqueo al 5 % de suero de cabra normal durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se lavaron tres veces más durante 5 minutos cada una en PBS al 10 %.Luego, las secciones se incubaron durante la noche a 4 °C en anticuerpos primarios (c-Fos, n.º 2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) diluidos en BSA al 1 % en PBS al 10 %.Al día siguiente, las secciones se lavaron en PBS al 10 % durante 30 min a 4 °C, luego 3 veces durante 5 min en PBS al 10 % y se incubaron con un anticuerpo secundario (anti-conejo de cabra Alexa Fluor 594, conjugado rojo, 1:500 ).) (Invitrogen, Carlsbad, CA) a temperatura ambiente durante 2 horas.Después de 3 lavados adicionales en PBS al 10% durante 5 minutos, las secciones se colocaron en portaobjetos de vidrio y se sellaron con Fluoromount-G (Invitrogen).Ver imágenes representativas de inmunotinción en la Figura 3G.
Se utilizó un microscopio fluorescente que utiliza una cámara digital Infinity3 (Lumenera, Ottawa, Ontario, Canadá) y un motor de luz (Lumencor, Beaverton, OR) conectado a un microscopio Zeiss para adquirir imágenes de cada región del cerebro de interés, incluidas secciones que contienen IL sin inmunofluorescencia.Se realiza para confirmar la colocación correcta del lugar de inyección.Las imágenes utilizadas para el recuento de células se obtuvieron con un aumento de 20x.Para cada sección de tejido, se toma una imagen con un filtro que permite la visualización de GFP y una imagen con un filtro que permite la visualización del conjugado rojo Alexa Fluor en el anticuerpo secundario, y se utilizó un software de imágenes (Infinity Analyse, versión 3) para la imagen. cubrir.Adquiera todas las imágenes de todas las áreas del cerebro utilizando el mismo tiempo de exposición y obtenga configuraciones.Se excluyeron del análisis seis ratas porque la principal transmisión del virus se produjo fuera de IL (tasa de acierto del 88%).Se excluyeron ocho ratas más porque, a pesar de que el virus atacaba la IL, no mostraron suficiente expresión de GFP en todas las regiones cerebrales de interés.Además, se excluyó una rata debido a la mala calidad del tejido.
Ajuste el brillo y el contraste para reducir el ruido de fondo en la imagen J (NIH) utilizando el mismo procedimiento para cada imagen.El experimentador realizó manualmente los recuentos de células marcadas retrógradamente totales, células marcadas con Fos totales y células marcadas doblemente totales, que no identificó a los animales, utilizando el complemento del citómetro Image J.Los recuentos de células se normalizaron a células/mm2.Para analizar la expresión de Fos en células que proyectan IL, el número de células marcadas doblemente se normalizó con respecto al número total de células marcadas retrógradamente.Para el análisis de mBLA, mvHPC y pvHPC, los recuentos de células de múltiples imágenes de 20x se sumaron y normalizaron a células/mm2.Para el análisis del resto de las regiones del cerebro, se analizó una imagen de 20x o una parte de una imagen de 20x y se normalizó a células/mm2.El análisis de vHPC incluyó regiones CA1, CA2 y vHPC subdominante.La Figura 1 muestra las regiones del cerebro analizadas con imágenes que delimitan el borde anteroposterior del plano.
Abreviaturas y localización de regiones cerebrales de interés.Explicación de las abreviaturas y ubicaciones de las regiones del cerebro que figuran en el manuscrito.Mapa cerebral de dominio público tomado de Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, tercera edición, con licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), disponible para descargar en https://larrywswanson.com.
El porcentaje de tiempo de congelación se promedia durante un período de reproducción de tono de 30 segundos, excluyendo los intervalos intermedios.Las tasas de recuperación de extinción se calcularon expresando el porcentaje de tiempo de desvanecimiento durante la recuperación de extinción como el porcentaje de desvanecimiento durante las primeras 4 pruebas de entrenamiento de extinción (desvanecimiento durante cuatro tonos de recuperación de extinción/desvanecimiento durante los primeros cuatro tonos de entrenamiento de extinción*100).Las puntuaciones bajas indican una buena memoria de desvanecimiento y las puntuaciones altas indican una mala memoria de desvanecimiento.Las ratas se clasificaron según su puntuación de recuerdo de extinción: las ratas en el tercio superior de la puntuación de recuerdo de extinción se clasificaron como "ratas de mala extinción" y las ratas en los últimos dos tercios de la puntuación de recuerdo de extinción se clasificaron como "buenas".Ratas que se desvanecen de la memoria.
Se utilizan pruebas no paramétricas porque los datos a menudo violan los supuestos sobre la distribución normal y/o la homogeneidad de las varianzas.Se utilizó la correlación de rangos de Spearman para determinar si había una asociación significativa entre las puntuaciones de recuerdo de extinción y los marcadores Fos y marcadores duales en regiones cerebrales de interés en todas las ratas sometidas a la prueba de recuerdo de extinción.Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para determinar si había una diferencia entre dos grupos independientes.La prueba de Kruskal-Wallis se utiliza para determinar si 2 o más grupos difieren entre sí, y la prueba de comparación múltiple de Dunn se utiliza cuando el estadístico de Kruskal-Wallis es significativo.El desvanecimiento durante el aprendizaje de la extinción se evaluó mediante un análisis de varianza de medidas repetidas con el grupo como factor intersujetos y la prueba como factor intrasujetos. Los resultados se consideraron significativos cuando p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas. Los resultados se consideraron significativos cuando p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas. Las respuestas se ajustan a p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas. Los resultados se consideraron significativos en p <0,05 para todas las pruebas estadísticas.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的. Las respuestas se ajustan a p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas. Los resultados se consideraron significativos en p <0,05 para todas las pruebas estadísticas.
La Figura 2 muestra la línea de tiempo experimental (Figura 2A) y la distribución de frecuencia de todas las ratas sometidas a extinción (Figura 2B). Las ratas en los grupos de extinción buena y pobre difirieron significativamente en estas puntuaciones calculadas de recuerdo de extinción (U = 0, p <0,001) (Fig. 2C). Las ratas en los grupos de extinción buena y pobre difirieron significativamente en estas puntuaciones calculadas de recuerdo de extinción (U = 0, p <0,001) (Fig. 2C). Крысы в ​​​​группах с хорошим and плохим угашением значительно различались по этим рассчитанным показателям припоминания угашения ( U = 0, p <0,001) (рис. 2C). Las ratas en los grupos de extinción buena y pobre difirieron significativamente en estas tasas de recuperación de extinción calculadas (U = 0, p <0,001) (Figura 2C).在这些计算的灭绝回忆分数中，良好和不良灭绝组中的大鼠存在显着差异（U = 0，p <0.001）（图2C ）。 U = 0, p <0,001) (2C), В этих рассчитанных показателях припоминания угашения крысы в ​​группах с хорошим and плохим угашением значительно ь (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). En estas tasas de recuerdo de extinción calculadas, las ratas en los grupos de extinción buena y pobre diferían significativamente (U = 0, p <0,001) (Figura 2C).No hubo diferencias significativas en el tiempo de congelación entre los grupos con buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo durante el período base de la sesión del reflejo condicionado del miedo (X2(2) = 2,746, p = 0,253) (Figura 2D).Además, durante la presentación del primer tono del reflejo condicionado de miedo, no hubo diferencia significativa en el tiempo de congelación entre grupos con buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo (X2(2) = 1,107, p = 0,575), como así como durante el miedo durante los segundos tonos.Durante la sesión de acondicionamiento, hubo una diferencia significativa en el tiempo de congelación entre los grupos con buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo (X2(2) = 2,214, p = 0,331) (Figura 2D).Tampoco hubo diferencias significativas en el tiempo de desvanecimiento entre los grupos de extinción buenos y pobres durante el período de entrenamiento de extinción inicial (U = 45,00, p = 0,799) (Figura 2D). Luego, hubo un efecto principal significativo del bloque de prueba (5 tonos por bloque) en el tiempo dedicado a congelarse durante la sesión de entrenamiento de extinción (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), lo que indica que se produjo el aprendizaje de la extinción (Fig. 2D). ). Luego, hubo un efecto principal significativo del bloque de prueba (5 tonos por bloque) en el tiempo dedicado a congelarse durante la sesión de entrenamiento de extinción (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), lo que indica que se produjo el aprendizaje de la extinción (Fig. 2D). ). Затем наблюдался значительный основной эффект пробного блока (5 тонов на блок) on время, затрачиваемое на замирание во время тренировки угашения (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило ( ris. 2D). Luego hubo un efecto principal significativo del bloque de prueba (5 tonos por bloque) en el tiempo necesario para congelarse durante el entrenamiento de extinción (F(2.884, 54.80) = 8.331, p < 0.001), lo que indica que se estaba llevando a cabo el aprendizaje de la extinción (Fig. 2D). ).接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主效应（F（2.884,54.80）=8.331，p < 0.001），表明发生了消退学习（图2D） 。接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主效应（F（2.884,54.80）=8.331，p < 0.001），表明发生了消退学习（图2D） 。 Затем, во время обучения угашению, пробные блоки (5 тонов на блок) оказали значительное основное влияние на время замирания (F (2,884, ,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило (рис 2D). Luego, durante el aprendizaje de la extinción, los bloques de prueba (5 tonos por bloque) tuvieron un efecto principal significativo en el tiempo de desvanecimiento (F(2.884, 54.80) = 8.331, p < 0.001), lo que indica que se estaba llevando a cabo el aprendizaje de la extinción (Fig. 2D). .Sin embargo, el grupo de extinción (F(1, 19) = 3.091, p = 0.095) no tuvo un efecto significativo en el tiempo de desvanecimiento durante todo el período de entrenamiento de extinción, y no hubo interacción entre el bloque de prueba y el grupo de extinción (F(4 , 19)) .76) = 1.890, p = 0.121) (Fig. 2D). Durante la sesión de prueba, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción y recuerdo de miedo en el tiempo dedicado a congelarse durante el período de referencia (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), de modo que el grupo de recuerdo de miedo se congeló significativamente. más que el grupo de buena extinción (Diferencia de rango medio = 10,57, p = 0,017), pero no el grupo de extinción pobre (Diferencia de rango medio = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D). Durante la sesión de prueba, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción y recuerdo de miedo en el tiempo dedicado a congelarse durante el período de referencia (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), de modo que el grupo de recuerdo de miedo se congeló significativamente. más que el grupo de buena extinción (Diferencia de rango medio = 10,57, p = 0,017), pero no el grupo de extinción pobre (Diferencia de rango medio = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D).Durante la sesión de prueba, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción y recuerdo de miedo en el tiempo dedicado a congelarse durante el período inicial (X2(2) = 8,569, p = 0,014), de modo que el grupo de recuerdo de miedo se congeló. significativamente .больше, чем в группе хорошего вымирания (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не в группе плохого вымирания (средняя) а рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). mayor que en el grupo de buena extinción (diferencia de rango media = 10,57, p = 0,017) pero no en el grupo de mala extinción (diferencia de rango media = −3,714, p > 0,999) (Figura 2D).在测试期间,良好消退组、不良消退组和恐惧回忆组在基线期冻结时间方面存在显着差异（X2 (2) 8,569, p = 0,014), 因此恐惧回忆组冻结显着超过良好的灭绝组（平均秩差= 10.57，p = 0.017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3.714，p > 0.999）（图2D）。在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻结 时间 方面 存在 显着 （＂ x2 (2) = 8.569 ， p = 0.014） ， 恐惧 回忆组 冻结 显着 良好 的 组 组 组 组 组组 组 组（平均秩差= 10.57，p = 0.017），但不是差绝组（平均秩差= – 3.714，p > 0.999）（图2D）。 Durante el período de prueba técnico, seleccione la configuración del grupo con programas de usuario и группой с припоминанием страха с точки зрения времени замирания на исходном уровне (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), поэтому страха gruppa замерзает значительно чаще , чем группа с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не группа с плохим вымиранием (средняя разница) = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). Durante el período de prueba, hubo una diferencia significativa entre el grupo de extinción buena, el grupo de extinción pobre y el grupo de recuerdo de miedo en términos del tiempo de congelación al inicio (X2(2) = 8,569, p = 0,014), por lo que el recuerdo de miedo El grupo se congela significativamente con más frecuencia que el grupo con buena extinción (diferencia de rango media = 10,57, p = 0,017), pero no el grupo con extinción pobre (diferencia de rango media = -3,714, p > 0,999) (Figura 2D).El grupo de buena extinción, el grupo de mala extinción y el grupo de recuperación del miedo también tuvieron tiempos de desvanecimiento significativamente diferentes durante la presentación del tono de la sesión de prueba (X2(2) = 14,93, p = 0,001), por lo que el grupo de buena extinción tuvo significativamente menos tiempo.tiempo de congelación que en el grupo de extinción débil (diferencia de rango media = 9,286, p = 0,044) y el grupo de memoria de miedo (diferencia de rango media = 13,86, p = 0,001) (Fig. 2D).
Diferencias individuales en el recuerdo de la extinción.(A) Esquema de los procedimientos quirúrgicos y conductuales.(B) Distribución de frecuencia que muestra diferencias individuales en las puntuaciones de memoria evanescente.(C) Evidencia de que los grupos diseñados en base a puntuaciones calculadas de recuerdo de extinción representan dos fenotipos diferentes.(D) Porcentaje medio de tiempo que las ratas se congelan para una mala extinción, una buena extinción y un recuerdo del miedo en celdas de 30 segundos de una sesión de reflejo de miedo condicionado, en tonos 20, 30 s, colapsadas en 5 bloques durante la sesión de aprendizaje de extinción (4 tonos) .cada uno), y en cuatro tonos en sesiones de recuerdos de desvanecimiento y recuerdos de miedo.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001.
Se inyectó un indicador retrógrado en la IL (Fig. 3A) y se determinó el número de células GFP+ a lo largo del eje anteroposterior de la región de interés (Fig. 3B-F).Hubo una diferencia significativa en el número de células GFP+ entre PVT anterior, media y posterior (X2(2) = 8,200, p = 0,017), por lo que mPVT mostró significativamente más células GFP+ que aPVT (rango medio) Diff.= 18,37, p = 0,035) y pPVT (diferencia de rango medio = 17,71, p = 0,045) (Fig. 3C).Aunque varios animales no detectaron células GFP+ en pCLA y, por lo tanto, no pudieron mapear la actividad en esta región, no hubo diferencias significativas entre CLA anterior, medio y posterior (X2(2) = 5,596, p = 0,061).Número de células GFP+ (Figura 3D).Luego, dado que se encontraron algunas células GFP+ en aBLA o avHPC en varias ratas, solo se analizaron la parte media y posterior de estas áreas.El BLA medio y posterior (U=393, p=0,009) difirieron significativamente en el número de células GFP+, por lo que pBLA mostró más proyecciones de IL que mBLA (Figura 3E).De manera similar, hubo una diferencia significativa entre las vHPC medias y posteriores, por lo que las pvHPC mostraron más proyecciones de IL que las mvHPC (U = 403,5, p = 0,014) (Figura 3F).La Figura 3G es una imagen ejemplar que muestra Fos, aavRG-GFP y células doblemente marcadas.
Cuantificar las aferencias de IL en toda la región de interés del cerebro.(A) Representación esquemática de la distribución de aavRG-CAG-GFP en IL de rata completa.(B) Imágenes representativas de marcadores retrógrados en diferentes ubicaciones anteroposteriores en la región del cerebro de interés.Cuantificación del etiquetado retrógrado a lo largo del eje anteroposterior (C) tálamo paraventricular, (D) clavícula, (E) amígdala basolateral y (F) hipocampo ventral.(G) Imágenes representativas que muestran el etiquetado retrógrado de aavRG, el etiquetado de Fos y el etiquetado doble de aavRG y Fos en aPVT.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.Barra de escala 100 µm.El mapa cerebral de dominio público en el panel A es una reproducción de Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, tercera edición, con licencia internacional Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc )./4.0/) disponible para descargar en https://larrywswanson.com.
Se analizó la actividad de Fos global y específica de la proyección de IL en aPVT, mPVT y pPVT en todas las ratas.No hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células domésticas en la expresión de Fos en aPVT (X2(3) = 3,888, p = 0,274) (Fig. 4A), ni hubo una correlación significativa entre Fos en aPVT entre la expresión y el recuerdo de extinción (rs = 0,092, p = 0,691) (Figura 4B) o entre la expresión de Fos en aferentes IL de aPVT y el recuerdo de extinción (rs = 0,143, p = 0,537) (Figura 4D).Sin embargo, en los aferentes de aPVT IL, la expresión de Fos difirió significativamente entre buena extinción, mala extinción, recuerdo de miedo y grupos de células domésticas (X2 (3) = 15,05, p = 0,002), por lo que el grupo de recuerdo de miedo mostró una extinción relativamente buena.grupos de regresión (diferencia de rango media = 11,54, p = 0,003), regresión pobre (diferencia de rango media = 10,57, p = 0,034) y celda de origen (diferencia de rango media = 12,79, p = 0,005) (Fig. 4C).Además, no hubo diferencias significativas entre la buena extinción, la mala extinción, el recuerdo del miedo y los grupos de células locales para la expresión de Fos en mPVT (X2(3) = 2,272, p = 0,518) (Fig. 4E) y para la expresión de Fos en mPVT..Correlación significativa con el recuerdo de la extinción (rs = 0,168 p = 0,468) (Figura 4F).Aunque hubo una diferencia significativa entre los grupos de células buenas, malas, de recuerdo del miedo y de origen en la expresión de Fos en células mPVT aferentes de IL (X2 (3) = 9,252, p = 0,026), la comparación post hoc no reveló ninguno o dos.Diferencias significativas entre grupos (Figura 4G).Además, no hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en células mPVT aferentes a IL y el recuerdo de la extinción (rs = 0,174, p = 0,450) (Figura 4H). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de extinción buena, extinción pobre, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en el pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), de modo que el grupo de extinción buena (Rango medio Dif. = 14,96, p = 0,010), pero no el grupo de extinción pobre (Diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) o el grupo de recuerdo de miedo (Diferencia de rango medio = 2,571, p > 0,999), mostró más expresión de Fos que el grupo. grupo de jaulas domésticas (Fig. 4I). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de extinción buena, extinción pobre, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en el pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), de modo que el grupo de extinción buena (Rango medio Dif. = 14,96, p = 0,010), pero no el grupo de extinción pobre (Diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) o el grupo de recuerdo de miedo (Diferencia de rango medio = 2,571, p > 0,999), mostró más expresión de Fos que el grupo. grupo de jaulas domésticas (Fig. 4I). Aquí, seleccione varias habitaciones de grupo con casas de huéspedes, casas de huéspedes, casas de huéspedes еткой в ​​​​экспрессии Fos в pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), так что группа с хорошим угашением (средний ранг Dif. = 14,96, p = 0,010), no hay ningún grupo de usuarios (rango de clasificación = 12,86, p = 0,113) o grupos de personas ( средняя ранговая разница = 2,571, p > 0,999), демонстрировалась более выраженная экспрессия Fos, чем в группе группа домашних клеток (рис. 4I). Además, hubo una diferencia significativa entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células domésticas en la expresión de Fos en pPVT (X2(3)=13,89, p=0,003), de modo que el grupo de buena extinción (rango medio Diff. = 14,96, p = 0,010), pero no en el grupo de extinción pobre (diferencia de rango media = 12,86, p = 0,113) o el grupo de memoria de miedo (diferencia de rango media = 2,571, p > 0,999), mostró una expresión de Fos más pronunciada que en el grupo celular de origen (Figura 4I).其次 ， ppvt 中 fos 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 家笼组 之间 存在 显着 差异 （x2 （3） = 13.89 ， p = 0.003 ) 使得 消组 （（significa diferencia de rango.= 14,96, p = 0,010), 但不是较差的消退(Diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) 或恐惧回忆组(Diferencia de rango medio = 2,571, p > 0,999)，比家庭笼组（图4I ）。= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) ）。En segundo lugar, hubo diferencias significativas en la expresión de Fos en pPVT entre los grupos de células buenas, malas, de recuerdo del miedo y del hogar (X2(3) = 13,89, p = 0,003), lo que constituye el grupo de buena ingesta (diferencia de rango media = 14,96)., p = 0,010), но не хуже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) или gruppe отзыва страха (средняя разница рангов = 2,5 71, p > 0,999), чем в группе домашней клетки (рис. 4I) . , p = 0,010), pero no peor en extinción (diferencia de rango media = 12,86, p = 0,113) o grupo de recuerdo de miedo (diferencia de rango media = 2,571, p > 0,999) que el grupo de células de origen (Figura 4I)..Sin embargo, no hubo una correlación significativa entre la expresión de pPVT Fos y el recuerdo de la extinción (rs = 0,051, p = 0,825) (Figura 4J).Finalmente, hubo una diferencia significativa en la expresión de Fos en aferentes de IL pPVT entre grupos con buena extinción, extinción pobre, recuerdos de miedo y en células domésticas (X2(3) = 12,34 p = 0,006), por lo que la buena expresión de Fos en IL- fue peor que en los grupos de extinción (diferencia de rango media = 12,54, p = 0,014) y en la celda de origen (diferencia de rango media = 12,89, p = 0,049) (Fig. 4K) y se correlacionó significativamente con las aferencias de IL dentro de pPVT entre activación y revocación de la extinción, un mejor recuerdo de la extinción se asoció con una mayor activación de estos aferentes de IL (rs = -0,438, p = 0,047) (Figura 4L).
La actividad de Fos aumentó en las aferencias de IL del tálamo paraventricular posterior (PVT) en ratas, lo que mostró una buena regresión.(A) No hubo diferencias significativas entre los grupos en la expresión de Fos en aPVT.(B) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de la extinción en aPVT.(C) El grupo de recuerdo de miedo mostró una mayor expresión de Fos en aferentes de IL en comparación con todos los demás grupos.(D) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en aPVT.(E) No hubo diferencias significativas entre grupos en la expresión de Fos en mPVT.(F) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y la memoria de extinción en mPVT.(G) La expresión de Fos en células IL aferentes en mPVT no difirió significativamente entre los grupos.(H) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en mPVT.(I) Un grupo bien extinto, pero ningún otro grupo, mostró una mayor actividad de Fos en pPVT en comparación con el grupo de la jaula doméstica.(J) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de la extinción en pPVT.(K) El grupo de buena extinción mostró una mayor expresión de Fos en células aferentes de IL en comparación con el grupo de extinción débil y el grupo de células domésticas.(L) Existe una correlación significativa entre la expresión de Fos en los aferentes de IL y el recuerdo de la extinción, por lo que un buen recuerdo de la extinción se asocia con una mayor expresión de Fos en los aferentes de IL.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.
Luego se analizó en todos los grupos la actividad de Fos global y específica de la proyección de IL en aCLA y mCLA de ratas. Hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en el aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), de modo que el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 14,50, p = 0,049), pero ni los grupos pobres (Diferencia de rango medio = 10,21, p = 0,373) ni los de buena extinción (Diferencia de rango medio = 4,607, p > 0,999) mostraron más expresión de Fos que el grupo de la jaula doméstica ( Figura 5A). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en el aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), de modo que el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 14,50, p = 0,049), pero ni los grupos pobres (Diferencia de rango medio = 10,21, p = 0,373) ni los de buena extinción (Diferencia de rango medio = 4,607, p > 0,999) mostraron más expresión de Fos que el grupo de la jaula doméstica ( Figura 5A). Между группами с хорошим угашением, плохим угашением, припоминанием страха и домашними клетками наблюдалась значительная ца в экспрессии Fos в aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), так что группа припоминания страха (среднее ранговое различие = 14,50, p = 0,049), но ни плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), ни группа с хорошим вымиранием (средняя ранговая разница = 4,607, p > 0, 999) не демонстрировали большей экспрессии Fos, чем группа в domашней клетке ( Рис 5A). Hubo una diferencia significativa en la expresión de aCLA Fos entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y células domésticas (X2(3) = 8,455, p = 0,036), de modo que el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango media = 14,50, p = 0,049), pero ni los pobres (diferencia de rango media = 10,21, p = 0,373) ni el grupo de buena extinción (diferencia de rango media = 4,607, p > 0,999) mostraron más expresión de Fos que el grupo de células domésticas (Fig. 5A). . aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036)恐惧回忆组(Diferencia de rango medio = 14,50, p = 0.049），但无论是差（平均秩差= 10.21，p = 0.373）还是良好灭绝（平均秩差= 4.607，p > 0.999）组，都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图5A) 。 Acla (x) 2 (3) = 8.455, p = 0.036) ， 因此 恐惧 回忆组 回忆组 回忆组 回忆组 (media Dif. de rango = 14.50 ， P = P = P = P = P = 14. 0.049） ， 但 无论是 差 平均 秩差 秩差 = 10.21 ， p = 0.373） 良好 灭绝 （平均 秩差 秩差 = 4.607 ， p> 0,999） 组 都 出 比 家庭 笼组 更 多 的 表达 图 图 图 5a) 。 Была значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, отзывом страха и domашней клеткой по рессии Fos en aCLA (X2(3) = 8,455, p = 0,036), поэтому группа отзыва страха (среднее ранговое различие = 14,50), p = 0,049), но группы с плохим (средняя разница рангов = 10,21, p = 0,373) и с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 4,607, p > 0,99 9) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа с domашней клеткой (рис. 5A). Hubo una diferencia significativa entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células domésticas en la expresión de aCLA Fos (X2(3) = 8,455, p = 0,036), por lo que el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango media = 14,50), p = 0,049 ), pero los grupos con extinción pobre (diferencia de rango media = 10,21, p = 0,373) y buena (diferencia de rango media = 4,607, p > 0,999) mostraron una mayor expresión de Fos que el grupo de células madre (Fig. 5A). .No hubo correlación significativa entre la expresión global de Fos en (rs = 0,036, p = 0,876) (Figura 5B) o la expresión de Fos en células aferentes IL aCLA (rs = -0,282, p = 0,215) y el recuerdo de la extinción (Figura 5B)..5D), tampoco hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células domésticas en la expresión de Fos en aferentes de aCLA IL (X2(3) = 6,722, p = 0,081) (Figura 5C)..). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de extinción buena, extinción pobre, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), de modo que el grupo de extinción buena (diferencia de rango medio = 12,93, p = 0,038), pero ni los grupos de extinción pobre (Diferencia de rango medio = 5,143, p > 0,999) ni los grupos de recuerdo de miedo (Diferencia de rango medio = 14,00, p = 0,063) mostraron significativamente más expresión de Fos en el mCLA. en relación con el grupo de jaulas de origen (Fig. 5E). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de extinción buena, extinción pobre, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), de modo que el grupo de extinción buena (diferencia de rango medio = 12,93, p = 0,038), pero ni los grupos de extinción pobre (Diferencia de rango medio = 5,143, p > 0,999) ni los grupos de recuerdo de miedo (Diferencia de rango medio = 14,00, p = 0,063) mostraron significativamente más expresión de Fos en el mCLA. en relación con el grupo de jaulas de origen (Fig. 5E). Затем наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, воспоминаниями о страхе и domа шней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), так что группа с хорошим угашением (средняя разница) рангов . = 12,93, p = 0,038), но ни группы плохого угашения (средняя ранговая разница = 5,143, p > 0,999), ни группы отзыва страха (средняя). ранговая разница = 14,00, p = 0,063) не показали значительно большей Expresión de Fos en mCLA. Luego hubo una diferencia significativa entre extinción buena, extinción pobre, recuerdos de miedo y grupos de células domésticas en la expresión de mCLA Fos (X2(3) = 10,12, p = 0,018), de modo que el grupo de extinción buena (rango de diferencia de medias = 12,93, p = 0,038), pero ni los grupos de extinción pobres (diferencia de rango media = 5,143, p > 0,999) ni los grupos de recuerdo de miedo (diferencia de rango media = 14,00, p = 0,063) mostraron una expresión de Fos significativamente mayor en mCLA.en comparación con el grupo de jaula doméstica (Figura 5E).接下来 ， 在 mcla 中 的 fos 表达 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 、 恐惧 回忆组 家庭 笼组 之间 显着异 （x2 （3） = 10.12 ， p = 0.018） ， 良好 （（（（（（ (（（ Diferencia de rango medio.= 12.93, p = 0.038),但在mCLA 中，弱消退（平均秩差= 5.143，p > 0.999）和恐惧回忆组（平均秩差= 14.00，p = 0.06 3）均未显示出更多的Fos 表达相对于家庭笼组 (图5E). = 12,93, p = 0,038) ， 在 在 mcla 中 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5.143 ， p> 0.999） 和 回忆组 （平均 秩差 = 14,00 ， p = 0,063） 未 显示 出 更 多 的fos 表达 表达 的 fos 表达 表达 的 fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 Además, en la expresión Fos en mCLA se utiliza el grupo de usuarios de хорошим, grupo de usuarios, grupo de personas de la calle y grupo de hogares domésticos (X2(3) = 10,12, p = 0,018), так, группа хорошего угашения (средняя разность рангов = 12,93, p = 0,038), но в mCLA ни слабое угасание (средняя разница рангов = 5,143, p > 0,999), ни группа страха (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063). Además, hubo una diferencia significativa en la expresión de Fos en mCLA entre el grupo de buena extinción, el grupo de mala extinción, el grupo de retroalimentación de miedo y el grupo de células domésticas (X2(3) = 10,12, p = 0,018), por lo tanto, los buenos extinción (diferencia de rango media = 12,93, p = 0,038), pero en mCLA ni la extinción débil (diferencia de rango media = 5,143, p > 0,999) ni el grupo de recuerdo de miedo (diferencia de rango media = 14,00, p = 0,999) = 0,063) mostraron mejores Expresión de Multi Fos en comparación con el grupo de células de origen (Figura 5E).Sin embargo, la expresión global de Fos en mCLA (rs = 0,321, p = 0,156) (Fig. 5F) o en células IL mCLA aferentes (rs = -0,121, p = 0,602) y el recuerdo de extinción (Fig. 5H), no muestran diferencias significativas entre grupos con buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y una célula de origen para la expresión de Fos en células aferentes IL mCLA (X2 (3) = 4,923, p = 0,178) (Figura 5G).
La actividad de Fos se elevó en la mitad de la clausura en ratas con buena memoria de extinción.(A) El grupo de recuerdo de miedo, pero no los otros grupos, mostró una mayor actividad de Fos en comparación con el grupo de células domésticas en aCLA.(B) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en aCLA y el recuerdo de la extinción.(C) La expresión de Fos en células aCLA aferentes de IL no difirió significativamente entre los grupos.(D) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en aCLA.(E) El grupo bien extinto, pero no los otros grupos, mostró una mayor actividad de Fos en mCLA en comparación con el grupo de células originales.(F) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de la extinción en mCLA.(G) La expresión de Fos en células aferentes IL mCLA no difirió significativamente entre los grupos.(H) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en mCLA.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05. *p < 0,05. *ð < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05。 *p < 0,05。 *ð < 0,05. *p < 0,05.
Luego, se analizó la actividad de Fos global y específica de la proyección de IL en mBLA y pBLA en todos los grupos de ratas.No hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células domésticas en la expresión de Fos en mBLA (X2(3)=0,944, p=0,815) (Figura 6A).Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos con buena regresión, mala regresión, recuerdo del miedo y expresión de Fos en células domésticas en células aferentes IL mBLA (X2(3)=0,518, p=0,915) (Figura 6C).Además, no hubo correlación significativa entre la expresión global de Fos en mBLA (rs = 0,126, p = 0,588) (Figura 6B) y la expresión de Fos en células aferentes mBLA de IL (rs = 0,200, p = 0,385) (rs = 0,200, p = 0,385).p = 0,385).Figura 6D) y recuperación de extinción.Tampoco hubo diferencias significativas en la buena extinción, la mala extinción, la memoria del miedo y los grupos de células domésticas en la expresión de Fos en pBLA (X2(3) = 4,246, p = 0,236) (Fig. 6E), y tampoco hubo diferencias significativas. en pBLA Bueno.extinción, extinción deficiente, recuerdo del miedo y grupos de células locales en la expresión de Fos en células aferentes de IL (X2 (3) = 1,954, p = 0,582) (Figura 6G).Finalmente, expresión global de Fos en pBLA (rs = 0,070, p = 0,762) (Fig. 6F) y expresión de Fos en células aferentes pBLA IL (rs = 0,122, p = 0,597) y recuperación de extinción (Fig. 6H).
Las diferencias individuales en la reproducción en extinción no se asignaron a diferencias en la expresión de Fos en la amígdala basolateral.(A) No hubo diferencias significativas entre grupos en la expresión de Fos en mBLA.(B) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de la extinción en mBLA.(C) La expresión de Fos en células aferentes IL mBLA no difirió significativamente entre los grupos.(D) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en células aferentes de IL y el recuerdo de la extinción en mBLA.(E) No hubo diferencias significativas entre grupos en la expresión de Fos en pBLA.(F) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de la extinción en pBLA.(G) La expresión de Fos en células IL pBLA aferentes no difirió significativamente entre los grupos.(H) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en células aferentes de IL y el recuerdo de la extinción en pBLA.Las barras de error representan la desviación estándar de la media.
Finalmente, se analizó la actividad de Fos global y específica de la proyección de IL en mvHPC y pvHPC en todas las ratas. Hubo una diferencia significativa entre los grupos de extinción buena, extinción pobre, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), de modo que la extinción buena (diferencia de rango medio = 13,29 , p = 0,031), pero ni los grupos de extinción pobre (diferencia de rango medio = 6,857, p > 0,999) ni de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 8,000, p = 0,864) mostraron más expresión de Fos que el grupo de la jaula doméstica (Fig. 7A). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de extinción buena, extinción pobre, recuerdo del miedo y jaula doméstica en la expresión de Fos en mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), de modo que la extinción buena (diferencia de rango medio = 13,29 , p = 0,031), pero ni los grupos de extinción pobre (diferencia de rango medio = 6,857, p > 0,999) ni de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 8,000, p = 0,864) mostraron más expresión de Fos que el grupo de la jaula doméstica (Fig. 7A). Между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха and domашними клетками наблюдалась значительная разница в экспрессии Fos en mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), так что хорошее угасание (средняя ранговая разница = 13,29), p = 0,031), no en el grupo con programas de uso (rango de distribución = 6,857, p > 0,999), ni en el grupo con otra calle (rango) разница = 8,000, p = 0,864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с domашней клеткой (рис. 7А). Hubo una diferencia significativa en la expresión de mvHPC Fos entre grupos con buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y células domésticas (X2(3) = 8,056, p = 0,045), por lo que buena extinción (diferencia de rango media = 13,29), p = 0,031), pero ni en el grupo de extinción pobre (diferencia de rango media = 6,857, p > 0,999) ni en el grupo de recuerdo de miedo (diferencia de rango media = 8,000, p = 0,864) la expresión de Fos fue mayor que en el grupo de origen.celda (Fig. 7A). mvHPC 中Fos 表达的良好消退、不良消退、恐惧回忆和家庭组之间存在显着差异（X2 (3) = 8,056, p = 0,045 ），因此良好消退（平均秩差= 13.29） ，p = 0.031 ），但无论是弱消退（平均秩差= 6.857，p > 0.999）还是恐惧回忆（平均秩差= 8.000，p = 0.864）组都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图2）. mvhpc 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 （（x2 (3) = 8.056 , p = 0.045） ， 良好 (（平均 秩差 秩差 = 13.29） p = 0.031 ） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6.857 ， p> 0.999） 还是 恐惧 （平均 秩差 秩差 = 8.000 ， p = 0.864 ） 组都 出 家庭 笼组 多 的 fos 表达 图 图。。。。 ）））））））））））））））））））））））））））））））））） Имелась значительная разница между группами «хорошо», «плохо», «припоминание страха» y «domашняя клетка» para экспрессии Fos en mvHPC (X 2(3) = 8,056, p = 0,045) y, следовательно, хорошая регрессия (средняя разница рангов = 13,29), p = 0,031), но группы со слабым угасанием (средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и воспоминания о страхе (средняя разница ранго в = 8,000, p = 0,864) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа в домашней клетке (рис. 2). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de células buenas, malas, de recuerdo del miedo y de origen para la expresión de Fos en mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) y, por lo tanto, una buena regresión (diferencia de rango media = 13,29), p = 0,031), pero los grupos con extinción débil (diferencia de rango media = 6,857, p > 0,999) y recuerdos de miedo (diferencia de rango media = 8,000, p = 0,864) mostraron una mayor expresión de Fos que el grupo en la jaula doméstica (Fig. 2).7A).Sin embargo, no hubo diferencia significativa (X2(3) = 4,893, p = 0,180) (Figura 7C).Además, no hubo correlación significativa entre la expresión global de Fos en mvHPC (rs = -0,233, p = 0,309) (Figura 7B) y la expresión de Fos en células IL aferentes de mvHPC (rs = 0,056, p = 0,810) (Figura 7D).y un informe sobre la desaparición.Además, no hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células domésticas en la expresión de Fos en pvHPC (X2(3) = 3,623, p = 0,353) (Figura 7E), y no hubo diferencias significativas.diferencia en buena regresión de la expresión de Fos en células IL aferentes pvHPC, mala regresión, memoria de miedo y grupos de células domésticas (X2 (3) = 3,871, p = 0,276) (Fig. 7G).Finalmente, no hubo correlación significativa entre la expresión global de Fos de pvHPC (rs = −0,127, p = 0,584) (Figura 7F) y la expresión de Fos en células pvHPC aferentes a IL (rs = 0,176, p = 0,447) y el recuerdo de la extinción (Figura 7F ).7H).
La expresión de fos está elevada en el hipocampo ventral de las ratas, lo que indica una buena extinción de la memoria.(A) El grupo bien extinto, pero no los otros grupos, mostró una mayor expresión de Fos en mvHPC en comparación con el grupo de células originales.(B) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de la extinción en mvPHC.(C) La expresión de Fos en células IL aferentes mvHPC no difirió significativamente entre los grupos.(D) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en mvHPC.(E) No hubo diferencias significativas entre los grupos en la expresión de Fos en pvHPC.(F) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de la extinción en pvHPC.(G) La expresión de Fos en células IL aferentes pVHPC no difirió significativamente entre los grupos.(H) No hubo correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en pvHPC.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05. *p < 0,05. *ð < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05。 *p < 0,05。 *ð < 0,05. *p < 0,05.Nuestro análisis principal para todas las regiones mostró una comparación en tres niveles a lo largo del eje anteroposterior, aunque también analizamos cada región que colapsó a lo largo del eje anteroposterior.Los resultados de estos análisis se presentan en la tabla 1.
Aquí probamos si las diferencias individuales en el recuerdo de la extinción se reflejarían en diferentes patrones de actividad aferente en la corteza límbica inferior.Con este fin, evaluamos la actividad de Fos en las proyecciones de IL del tálamo paraventricular, el claustro, la amígdala basolateral y el hipocampo ventral después de la repetición de la extinción.En las células que proyectan IL, encontramos una mayor actividad en la región posterior de PVT en ratas que mostraron un buen recuerdo de la extinción en comparación con ratas con una extinción deficiente.No hubo diferencias en las aferencias de IL desde el núcleo clavicular, el hipocampo ventral o la amígdala basolateral.Además de las células que proyectan IL, se observó un aumento de la actividad neuronal en áreas seleccionadas del claustro de la rata y del hipocampo ventral con buena resolución.Nuestros resultados indican que la memoria de extinción exitosa está organizada por proyecciones PVT específicas a células IL y no dirigidas a IL en el claustrum y el hipocampo ventral.
Descubrimos que la predicción de PVT IL fue activa en ratas que mostraron un buen recuerdo de la extinción, lo que es consistente con un estudio reciente que muestra que se requiere PVT para recordar la extinción.Este estudio no utilizó manipulaciones específicas de subregión, pero mostró que tanto las proyecciones PVT en la amígdala central lateral como las proyecciones IL en PVT eran necesarias para reproducir la extinción.Nuestros resultados indican que, además de la cadena IL-PVT-CeL, también puede ser necesaria una entrada post-PVT en IL para apagar la recuperación.Por tanto, resulta que tanto las conexiones IL eferentes como las aferentes están involucradas en la reproducción de la extinción.Un siguiente paso importante es determinar qué causa que pPVT indique la reproducción de extinción a nivel del circuito neuronal.Además de la relación con la IL, estudios previos de seguimiento de conductos31,32 han demostrado que pPVT recibe información de la sustancia gris periacueductal ventral (vPAG), que se asocia con el aprendizaje de extinción33,34,35,36.Aunque no se ha establecido el papel de vPAG en el recuerdo de la extinción, la predicción de pPVT por vPAG es un candidato atractivo debido a su densidad y la participación de ambas regiones en la generación de evidencia previa de miedo a la extinción.
Otro aspecto importante de nuestros resultados PVT es que están especializados a lo largo de su eje anteroposterior.Sorprendentemente, la actividad neuronal de la proyección PVT en IL se correlaciona con el estado conductual opuesto, de modo que la actividad de proyección previa a PVT en IL se asocia con el recuerdo del miedo, mientras que la proyección pPVT está activa después de la extinción exitosa del recuerdo (es decir, el miedo).Esta heterogeneidad funcional dentro del PVT no es sorprendente dado el trabajo previo [discutido en 37].Recientemente surgió un ejemplo sorprendente de distribución funcional en PVT en un estudio que caracterizó las propiedades de tipos de células específicas en PVT.Este estudio muestra que las células de dopamina que expresan DRD2 se expresan predominantemente en pPVT, inervan la corteza de las extremidades anteriores y responden a estímulos aversivos.La segunda población de células se expresa predominantemente en aPVT y marca la transición a un estado de baja excitación fisiológica e inerva la corteza de las extremidades inferiores.Nuestros resultados difícilmente encajan en este patrón, ya que las células aPVT que proyectan IL están activas durante el recuerdo del miedo, mientras que las proyecciones pPVT están activas y los animales muestran niveles bajos de miedo.Hay al menos dos posibles explicaciones para la aparente discrepancia.En primer lugar, los tipos de células identificados no se encuentran exclusivamente en un sitio anteroposterior del TVV.Por lo tanto, las células pPVT activas que proyectan IL en ratas con buena memoria de extinción pueden pertenecer a una clase de células que tienen más probabilidades de detectarse en aPVT y señalar una transición a un estado de baja excitación.Lo mismo puede ser cierto para las células proyectantes de IL en aPVT activadas después de un recuerdo de miedo.En segundo lugar, estudios de rastreo previos han identificado la presencia de pPVT que proyectan IL3, aunque algunos parecen derivar de células que contienen DRD2, otros tipos de células pueden proyectarse a IL y activarse tras la reproducción exitosa de la extinción.
Aunque el objetivo de este estudio era identificar diferencias entre ratas que exhibían diferentes fenotipos de extinción, estos experimentos también revelaron nuevos datos relacionados con los mecanismos de memoria del miedo.Curiosamente, encontramos una mayor actividad de Fos en el CLA anterior en ratas con memoria de miedo.
La clavícula se posiciona como el centro de comunicación cortical y participa en procesos que van desde la integración sensorial hasta la atención y el sueño40,41,42,43.Existe evidencia limitada sobre cómo el claustrum está involucrado en el condicionamiento del miedo o la expresión del miedo; sin embargo, investigaciones anteriores han demostrado que la expresión contextual del miedo está involucrada en la actividad de Fos en el claustrum.Recientemente se ha informado que la inhibición de las proyecciones de atresia en la corteza entorrinal durante el condicionamiento contextual del miedo altera la formación de la memoria a largo plazo, aunque no se ha probado su necesidad de expresar el miedo.En el mismo estudio, se observó una mayor activación de Fos cuando los animales fueron expuestos a un entorno nuevo en comparación con los ratones expuestos a un entorno familiar.Teniendo esto en cuenta, la activación del CLA que informamos aquí puede deberse a la exposición a la nueva cámara durante las pruebas, más que al miedo a la retirada en sí.Para caracterizar con mayor precisión la función de las cerraduras en el miedo y el procesamiento situacional, los estudios futuros deberían utilizar la manipulación de cerraduras dirigida.
Aunque trabajos anteriores han demostrado que la PVT está asociada con la expresión de la memoria del miedo,45,46,47 no observamos ningún cambio en la expresión total de Fos en ratas cuando recordaron el miedo 48 horas después del condicionamiento.Esta diferencia puede explicarse por varios factores, incluido un trabajo previo que probó el miedo a señales discretas en el mismo contexto en el que tuvo lugar el condicionamiento, mientras que en nuestro experimento, la prueba se realizó en una habitación nueva.Además, sacrificamos a nuestros animales 60 minutos después de la prueba, mientras que el trabajo anterior utilizó un tiempo de 90 minutos.Finalmente, en estudios anteriores, la prueba se llevó a cabo en una habitación donde los animales podían responder con apetito, mientras que en nuestro trabajo se probaron ratas sin respuesta de apetito.Si bien esto permite cierto grado de inhibición condicionada, existe evidencia de que permitir que los animales inhiban la presión para obtener comida mientras prueban si temen señales crea un conflicto motivacional (es decir, miedo versus recompensa), que es un factor estimulante clave.participación PVT48, 49. .
Se sabe que la amígdala basolateral está involucrada en la adquisición del miedo a la extinción50,51 y hay evidencia de que las proyecciones de BLA a IL también están involucradas en este proceso23.Sin embargo, no está claro si el BLA y sus conexiones están involucrados en el regreso de la extinción.Los estudios de imágenes23,28 han demostrado una mayor actividad de BLA en animales que recuerdan recuerdos desvaídos.Si bien nuestro trabajo anterior no mostró diferencias en la activación de BLA entre ratas en extinción buenas y malas, nuestros resultados aquí sugieren que el recuerdo de la extinción generalmente no afecta a BLA o la activación en la predicción de BLA IL.De acuerdo con nuestros hallazgos, aunque los estudios de manipulación de circuitos sugieren que las entradas de IL al BLA son importantes para el aprendizaje de la extinción, no son necesarias para recordar la extinción.Sin embargo, el papel del BLA no puede ignorarse por completo, ya que la evidencia reciente sugiere que se requieren ciertos tipos de células en el BLA para reproducirse en extinción.
En particular, el recuerdo del miedo no resultó en la activación de Fos en el BLA, ya que estudios previos de lesiones, fármacos e imágenes han implicado esta área en la expresión del miedo y/o la reconsolidación del miedo después de la recuperación54,55,56,57.Los datos presentados aquí combinan el subnúcleo basal y lateral de la amígdala, y datos anteriores sugieren que la expresión del miedo impulsa la actividad de Fos en el lado dorsal del núcleo lateral.Analizamos los datos subyacentes y laterales por separado, pero no hubo diferencias en ninguno de los casos (datos no mostrados) y ambas áreas colapsaron en los datos que presentamos aquí.No analizamos subregiones de la amígdala lateral, por lo que pueden estar enmascarados cambios específicos en esta área.Otra posibilidad de que no haya cambios en la actividad de Fos en BLA se debe a la sincronización de los recuerdos de miedo en comparación con el condicionamiento.Algunos trabajos previos han demostrado que la contribución de BLA a la expresión del miedo disminuye con el tiempo después del condicionamiento, de modo que la expresión depende de BLA 24 horas después del condicionamiento pero es independiente a los 7 días (ref. 45 pero ver 58).ocurrió 48 horas después del entrenamiento, lo que hace que la falta de cambios en la actividad de Fos en este momento probablemente refleje cambios dependientes del tiempo en la participación de BLA en la expresión del miedo.
Finalmente, encontramos evidencia de que la memoria de extinción exitosa está asociada con el hipocampo ventral.Esto es característico de las vHPC "intermedias", ya que no se observó el mismo patrón en la región posterior.De acuerdo con trabajos anteriores, no encontramos cambios en la activación de Fos en IL vHPC aferentes.Existe evidencia sustancial de que vHPC28,60,61 es necesario para la actualización del miedo cuando el CS ocurre fuera del contexto en el que ocurre el desvanecimiento, y que esto depende, al menos en parte, de la entrada de vHPC en IL13.Según estos resultados previos, esperaríamos que un desvanecimiento deficiente se asociara con una mayor actividad IL prevista de vHPC.Sin embargo, este no fue el caso ya que no hubo diferencias en la actividad de Fos en las vHPC marcadas retrógradamente proyectadas con IL o en las células no marcadas en las vHPC.Esto sugiere que la incapacidad de recordar el desvanecimiento en el contexto del desvanecimiento puede desencadenar un mecanismo diferente al miedo a la renovación.
Es importante tener en cuenta algunas de las limitaciones inherentes al diseño y análisis y cómo afectan nuestras conclusiones.Primero, dividimos a los animales en tercios superior e inferior, y a los ratones en "buenos" y "malos" según las puntuaciones de recuerdo de extinciones.Esto se hace para evitar esquemas de grupo que dividen a los animales en grupos separados de la mitad de la distribución, o esquemas de grupo que excluyen a los animales de la mitad de la distribución, como la separación por mediana o la comparación de los tercios superior e inferior de las ratas. .Queremos evitar esta situación porque la división mediana no refleja la variabilidad de las respuestas humanas al trauma que estamos tratando de modelar.Además, si bien comparar los tercios superior e inferior de ratas nos permite comparar grupos de tamaño similar, este enfoque ignora a los animales en el centro de distribución y no refleja con precisión la variabilidad en las reacciones a las lesiones.Si bien nuestro método puede sufrir problemas con la varianza heterogénea y la comparación de grupos con tamaños de muestra desiguales, captura lo que estamos tratando de imitar mejor que los métodos alternativos.
Los resultados presentados aquí nos ayudan a comprender mejor cómo las diferencias individuales en el recuerdo de la extinción se reflejan en las diferencias en la actividad del circuito neuronal.Nuestros hallazgos pueden ser relevantes para el trastorno de estrés postraumático, que se sabe que está asociado con un miedo excesivo y una incapacidad para eliminar las respuestas de miedo.Mostramos que las diferencias en el recuerdo de la extinción están asociadas con diferencias en la actividad neuronal intrínseca y extrínseca proyectada en la IL.Estas diferencias se distribuyeron en distintas regiones a lo largo del eje anteroposterior, lo que resalta aún más la importancia de evaluar la función cerebral a nivel subregional.Las desventajas del método actual incluyen la relevancia del estudio y la concentración en roedores machos.Las investigaciones futuras deberían determinar los mecanismos neurobiológicos que subyacen al aprendizaje de la extinción en roedores hembras y utilizar métodos para extraer inferencias causales.
Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados en el estudio actual están disponibles a través de los respectivos autores previa solicitud razonable.
Acondicionamiento IP de Pavlov: un estudio de la actividad fisiológica de la corteza cerebral.(Prensa de la Universidad de Oxford, 1927).
Rothbaum, BO y Davis, M. Aplicación de principios de aprendizaje al tratamiento de reacciones postraumáticas. Rothbaum, BO y Davis, M. Aplicación de principios de aprendizaje al tratamiento de reacciones postraumáticas.Rotbaum BO y Davis M. Aplicación de principios de aprendizaje al tratamiento de reacciones postraumáticas.Rotbaum BO y Davis M. Aplicación de principios de aprendizaje en el tratamiento de reacciones postraumáticas.instalar.Colegio de Nueva York.la ciencia.1008(1), 112-121 (2003).
Rauch, SA, Eftekhari, A. y Ruzek, JI Revisión de la terapia de exposición: un estándar de oro para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático. Rauch, SA, Eftekhari, A. y Ruzek, JI Revisión de la terapia de exposición: un estándar de oro para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático.Rauch SA, Eftekhari A. y Ruzek DI Una revisión de la terapia de exposición: el tratamiento estándar de oro para el trastorno de estrés postraumático. Rauch, SA, Eftekhari, A. y Ruzek, JI 暴露疗法回顾：PTSD 治疗的黄金标准. Rauch, SA, Eftekhari, A. y Ruzek, JI Revisión de la terapia de exposición: el estándar de oro para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático.Rauch, SA, Eftekhari, A. y Ruzek, DI Una revisión de la terapia de exposición: el tratamiento estándar de oro para el trastorno de estrés postraumático.J. Rehabilitación.desarrollo de embalses 49, 679–687.https://doi.org/10.1682/jrrd.2011.08.0152 (2012).
Foa, EB Terapia de larga exposición: pasado, presente y futuro.Represión de la ansiedad 28, 1043-1047.https://doi.org/10.1002/da.20907 (2011).
El Sr. Millard et al.Causas existenciales y adquiridas de pérdida de memoria en el trastorno de estrés postraumático: hallazgos de un estudio de gemelos.J. Psiquiatra.tanque de almacenamiento.42(7), 515-520 (2008).
El Sr. Millard et al.La base neurobiológica de la incapacidad de recordar recuerdos que se desvanecen en el trastorno de estrés postraumático.biología.Psicología.66(12), 1075-1082 (2009).
Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. y LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: aislamiento de los fenotipos de reactividad al miedo y recuperación del miedo. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. y LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: aislamiento de los fenotipos de reactividad al miedo y recuperación del miedo.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. y LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: distinguir fenotipos de reactividad al miedo y restablecimiento del miedo. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. y LeDoux, JE Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. y LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: aislamiento de la respuesta al miedo y tabla de recuperación del miedo.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. y LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: el aislamiento de las respuestas al miedo y el fenotipo de recuperación del miedo.J. Trauma.presión 20 (4), 413–422 (2007).
Russo, AS & Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice la variación interindividual en la extinción del miedo. Russo, AS & Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice la variación interindividual en la extinción del miedo.Russo, AS y Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice diferencias individuales en la extinción del miedo. Russo, AS & Parsons, RG Russo, AS y Parsons, RGRusso, AS y Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice diferencias individuales en la extinción del miedo.Neurobiología.estudiar.Memoria.139, 157-164 (2017).
Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG La variabilidad individual en el recuerdo de la extinción del miedo está asociada con la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos en la corteza infralímbica. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG La variabilidad individual en el recuerdo de la extinción del miedo está asociada con la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos en la corteza infralímbica.Russo, AS, Lee, J. y Parsons, RG La variabilidad individual en la extinción del recuerdo del miedo está asociada con la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos en la corteza infralímbica. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG El recuerdo de la desaparición del miedo está relacionado con diferencias individuales en la fosforificación periférica.Russo, AS, Lee, J. y Parsons, RG Las diferencias individuales en la extinción del miedo durante el recuerdo están asociadas con la fosforilación de proteínas quinasas activadas por mitógenos en la corteza de las extremidades inferiores.Psicofarmacología 236(7), 2039–2048 (2019).