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Basadas en la intersección interdisciplinaria de la física y las ciencias de la vida, las estrategias diagnósticas y terapéuticas basadas en la medicina de precisión han atraído recientemente una atención considerable debido a la aplicabilidad práctica de nuevos métodos de ingeniería en muchos campos de la medicina, especialmente en la oncología.En este marco, el uso de ultrasonidos para atacar las células cancerosas en los tumores con el fin de provocar posibles daños mecánicos a diversas escalas está atrayendo cada vez más la atención de los científicos de todo el mundo.Teniendo en cuenta estos factores, basado en soluciones de sincronización elastodinámica y simulaciones numéricas, presentamos un estudio preliminar de simulación por computadora de la propagación de ultrasonido en tejidos con el fin de seleccionar frecuencias y potencias adecuadas mediante irradiación local.Nueva plataforma de diagnóstico para el laboratorio con tecnología On-Fiber, denominada aguja hospitalaria y ya patentada.Se cree que los resultados del análisis y los conocimientos biofísicos relacionados podrían allanar el camino para nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos integrados que podrían desempeñar un papel central en la aplicación de la medicina de precisión en el futuro, a partir de los campos de la física.Está comenzando una creciente sinergia entre la biología.
Con la optimización de un gran número de aplicaciones clínicas, poco a poco empezó a surgir la necesidad de reducir los efectos secundarios en los pacientes.Para ello, la medicina de precisión1, 2, 3, 4, 5 se ha convertido en un objetivo estratégico para reducir la dosis de fármaco administrada a los pacientes, siguiendo fundamentalmente dos enfoques principales.El primero se basa en un tratamiento diseñado según el perfil genómico del paciente.El segundo, que se está convirtiendo en el estándar de oro en oncología, tiene como objetivo evitar los procedimientos de administración sistémica de fármacos intentando liberar una pequeña cantidad de fármaco y, al mismo tiempo, aumentar la precisión mediante el uso de terapia local.El objetivo final es eliminar o al menos minimizar los efectos negativos de muchos enfoques terapéuticos, como la quimioterapia o la administración sistémica de radionucleidos.Dependiendo del tipo de cáncer, la ubicación, la dosis de radiación y otros factores, incluso la radioterapia puede tener un alto riesgo inherente para el tejido sano.En el tratamiento del glioblastoma6,7,8,9 la cirugía elimina con éxito el cáncer subyacente, pero incluso en ausencia de metástasis, pueden estar presentes muchos pequeños infiltrados cancerosos.Si no se eliminan por completo, pueden crecer nuevas masas cancerosas en un período de tiempo relativamente corto.En este contexto, las estrategias de medicina de precisión antes mencionadas son difíciles de aplicar porque estos infiltrados son difíciles de detectar y se extienden en un área grande.Estas barreras impiden resultados definitivos en la prevención de cualquier recurrencia con medicina de precisión, por lo que en algunos casos se prefieren los métodos de administración sistémica, aunque los medicamentos utilizados pueden tener niveles muy altos de toxicidad.Para superar este problema, el enfoque de tratamiento ideal sería utilizar estrategias mínimamente invasivas que puedan atacar selectivamente las células cancerosas sin afectar el tejido sano.A la luz de este argumento, el uso de vibraciones ultrasónicas, que se ha demostrado que afectan de manera diferente a las células cancerosas y sanas, tanto en sistemas unicelulares como en grupos heterogéneos de mesoescala, parece una posible solución.
Desde un punto de vista mecanicista, las células sanas y cancerosas en realidad tienen diferentes frecuencias de resonancia naturales.Esta propiedad está asociada con cambios oncogénicos en las propiedades mecánicas de la estructura citoesquelética de las células cancerosas12,13, mientras que las células tumorales son, en promedio, más deformables que las células normales.Por lo tanto, con una elección óptima de la frecuencia de ultrasonido para la estimulación, las vibraciones inducidas en áreas seleccionadas pueden causar daños a las estructuras cancerosas vivas, minimizando el impacto en el entorno saludable del huésped.Estos efectos aún no completamente comprendidos pueden incluir la destrucción de ciertos componentes estructurales celulares debido a vibraciones de alta frecuencia inducidas por ultrasonidos (en principio muy similares a la litotricia14) y daño celular debido a un fenómeno similar a la fatiga mecánica, que a su vez puede cambiar la estructura celular. .programación y mecanobiología.Aunque esta solución teórica parece muy adecuada, lamentablemente no se puede utilizar en casos en los que estructuras biológicas anecoicas impiden la aplicación directa de ultrasonido, por ejemplo, en aplicaciones intracraneales debido a la presencia de hueso, y algunas masas tumorales de mama se localizan en tejido adiposo. tejido.La atenuación puede limitar el sitio del posible efecto terapéutico.Para superar estos problemas, el ultrasonido debe aplicarse localmente con transductores especialmente diseñados que puedan llegar al sitio irradiado de la manera menos invasiva posible.Teniendo esto en cuenta, consideramos la posibilidad de utilizar ideas relacionadas con la posibilidad de crear una plataforma tecnológica innovadora llamada “hospital de agujas”15.El concepto "Hospital en la aguja" implica el desarrollo de un instrumento médico mínimamente invasivo para aplicaciones diagnósticas y terapéuticas, basado en la combinación de varias funciones en una sola aguja médica.Como se comenta con más detalle en el apartado Aguja Hospitalaria, este dispositivo compacto se basa principalmente en las ventajas de las sondas de fibra óptica de 16, 17, 18, 19, 20, 21, que por sus características son aptas para su inserción en sondas estándar de 20. agujas médicas, 22 lúmenes.Aprovechando la flexibilidad que ofrece la tecnología Lab-on-Fiber (LOF)23, la fibra se está convirtiendo efectivamente en una plataforma única para dispositivos terapéuticos y de diagnóstico miniaturizados y listos para usar, incluidos dispositivos de biopsia de líquidos y biopsia de tejidos.en detección biomolecular24,25, administración local de fármacos guiada por luz26,27, imágenes por ultrasonido local de alta precisión28, terapia térmica29,30 e identificación de tejido canceroso basada en espectroscopia31.Dentro de este concepto, utilizando un enfoque de localización basado en el dispositivo "aguja en el hospital", investigamos la posibilidad de optimizar la estimulación local de estructuras biológicas residentes mediante el uso de la propagación de ondas ultrasónicas a través de agujas para excitar ondas ultrasónicas dentro de la región de interés..Así, el ultrasonido terapéutico de baja intensidad se puede aplicar directamente en la zona de riesgo con mínima invasividad para sonicar células y pequeñas formaciones sólidas en tejidos blandos, como en el caso de la cirugía intracraneal antes mencionada, se debe insertar un pequeño orificio en el cráneo con un aguja.Inspirado por resultados teóricos y experimentales recientes que sugieren que la ecografía puede detener o retrasar el desarrollo de ciertos cánceres,32,33,34 el enfoque propuesto puede ayudar a abordar, al menos en principio, las compensaciones clave entre los efectos agresivos y curativos.Con estas consideraciones en mente, en el presente artículo investigamos la posibilidad de utilizar un dispositivo de aguja hospitalario para la terapia de ultrasonido mínimamente invasiva para el cáncer.Más precisamente, en la sección Análisis de dispersión de masas tumorales esféricas para estimar la frecuencia de ultrasonido dependiente del crecimiento, utilizamos métodos elastodinámicos bien establecidos y la teoría de la dispersión acústica para predecir el tamaño de los tumores sólidos esféricos que crecen en un medio elástico.rigidez que se produce entre el tumor y el tejido huésped debido a la remodelación del material inducida por el crecimiento.Habiendo descrito nuestro sistema, al que llamamos la sección “Hospital en la Aguja”, en la sección “Hospital en la Aguja”, analizamos la propagación de ondas ultrasónicas a través de agujas médicas en las frecuencias predichas y su modelo numérico irradia el entorno a estudiar. los principales parámetros geométricos (el diámetro interior real, la longitud y el filo de la aguja), que afectan la transmisión de la potencia acústica del instrumento.Dada la necesidad de desarrollar nuevas estrategias de ingeniería para la medicina de precisión, se cree que el estudio propuesto podría ayudar a desarrollar una nueva herramienta para el tratamiento del cáncer basada en el uso de ultrasonido administrado a través de una plataforma teragnóstica integrada que integra el ultrasonido con otras soluciones.Combinados, como administración de fármacos dirigida y diagnóstico en tiempo real con una sola aguja.
La eficacia de proporcionar estrategias mecanicistas para el tratamiento de tumores sólidos localizados mediante estimulación ultrasónica (ultrasonido) ha sido el objetivo de varios artículos que tratan tanto teórica como experimentalmente el efecto de las vibraciones ultrasónicas de baja intensidad en sistemas unicelulares 10, 11, 12. , 32, 33, 34, 35, 36 Utilizando modelos viscoelásticos, varios investigadores han demostrado analíticamente que las células tumorales y sanas exhiben diferentes respuestas de frecuencia caracterizadas por distintos picos resonantes en el rango US 10,11,12.Este resultado sugiere que, en principio, las células tumorales pueden ser atacadas selectivamente mediante estímulos mecánicos que preservan el entorno del huésped.Este comportamiento es una consecuencia directa de la evidencia clave de que, en la mayoría de los casos, las células tumorales son más maleables que las células sanas, posiblemente para mejorar su capacidad de proliferar y migrar37,38,39,40.A partir de los resultados obtenidos con modelos unicelulares, por ejemplo a microescala, se ha demostrado también la selectividad de las células cancerosas a mesoescala mediante estudios numéricos de las respuestas armónicas de agregados celulares heterogéneos.Al proporcionar un porcentaje diferente de células cancerosas y células sanas, se construyeron jerárquicamente agregados multicelulares de cientos de micrómetros de tamaño.En el mesonivel de estos agregados, se conservan algunas características microscópicas de interés debido a la implementación directa de los principales elementos estructurales que caracterizan el comportamiento mecánico de las células individuales.En particular, cada célula utiliza una arquitectura basada en tensegridad para imitar la respuesta de varias estructuras citoesqueléticas pretensadas, afectando así su rigidez general12,13.Las predicciones teóricas y los experimentos in vitro de la literatura anterior dieron resultados alentadores, lo que indica la necesidad de estudiar la sensibilidad de las masas tumorales a la ecografía terapéutica de baja intensidad (LITUS), y la evaluación de la frecuencia de irradiación de las masas tumorales es decisiva.Coloque LITUS para su aplicación en el sitio.
Sin embargo, a nivel de tejido, la descripción submacroscópica del componente individual se pierde inevitablemente, y las propiedades del tejido tumoral se pueden rastrear utilizando métodos secuenciales para rastrear el crecimiento masivo y los procesos de remodelación inducidos por el estrés, teniendo en cuenta los efectos macroscópicos de crecimiento.-Cambios inducidos en la elasticidad del tejido en una escala de 41,42.De hecho, a diferencia de los sistemas unicelulares y agregados, las masas tumorales sólidas crecen en los tejidos blandos debido a la acumulación gradual de tensiones residuales aberrantes, que cambian las propiedades mecánicas naturales debido a un aumento de la rigidez intratumoral general, y la esclerosis tumoral a menudo se convierte en un factor determinante en detección de tumores.
Con estas consideraciones en mente, aquí analizamos la respuesta sonodinámica de esferoides tumorales modelados como inclusiones esféricas elásticas que crecen en un entorno de tejido normal.Más precisamente, las propiedades elásticas asociadas con el estadio del tumor se determinaron con base en los resultados teóricos y experimentales obtenidos por algunos autores en trabajos anteriores.Entre ellos, la evolución de esferoides de tumores sólidos cultivados in vivo en medios heterogéneos se ha estudiado mediante la aplicación de modelos mecánicos no lineales 41,43,44 en combinación con dinámicas entre especies para predecir el desarrollo de masas tumorales y el estrés intratumoral asociado.Como se mencionó anteriormente, el crecimiento (por ejemplo, preestiramiento inelástico) y el estrés residual causan una remodelación progresiva de las propiedades del material tumoral, cambiando así también su respuesta acústica.Es importante señalar que en la ref.41 la coevolución del crecimiento y el estrés sólido en tumores ha sido demostrada en campañas experimentales en modelos animales.En particular, una comparación de la rigidez de masas de tumores de mama resecadas en diferentes etapas con la rigidez obtenida reproduciendo condiciones similares in silico en un modelo de elementos finitos esféricos con las mismas dimensiones y teniendo en cuenta el campo de tensión residual previsto confirmó el método propuesto de validez del modelo..En este trabajo se utilizan resultados teóricos y experimentales obtenidos previamente para desarrollar una nueva estrategia terapéutica desarrollada.En particular, aquí se calcularon los tamaños previstos con las correspondientes propiedades de resistencia evolutiva, que se utilizaron para estimar los rangos de frecuencia a los que las masas tumorales incrustadas en el entorno del huésped son más sensibles.Para ello, investigamos el comportamiento dinámico de la masa tumoral en diferentes etapas, tomada en diferentes etapas, teniendo en cuenta indicadores acústicos de acuerdo con el principio generalmente aceptado de dispersión en respuesta a estímulos ultrasónicos y resaltando posibles fenómenos resonantes del esferoide. .dependiendo del tumor y del huésped Diferencias dependientes del crecimiento en la rigidez entre los tejidos.
Por lo tanto, las masas tumorales se modelaron como esferas elásticas de radio \(a\) en el entorno elástico circundante del huésped basándose en datos experimentales que muestran cómo las estructuras malignas voluminosas crecen in situ en formas esféricas.Con referencia a la Figura 1, utilizando las coordenadas esféricas \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (donde \(\theta\) y \(\varphi\) representan el ángulo de anomalía y el ángulo de azimut respectivamente), el El dominio tumoral ocupa una región incrustada en un espacio saludable \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) región ilimitada \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Con referencia a la Información complementaria (SI) para obtener una descripción completa del modelo matemático basado en la base elastodinámica bien establecida reportada en muchas publicaciones45,46,47,48, consideramos aquí un problema caracterizado por un modo de oscilación axisimétrico.Esta suposición implica que todas las variables dentro del tumor y las áreas sanas son independientes de la coordenada azimutal \(\varphi\) y que no se produce ninguna distorsión en esta dirección.En consecuencia, los campos de desplazamiento y tensión se pueden obtener a partir de dos potenciales escalares \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) y \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , son respectivamente relacionado con una onda longitudinal y una onda de corte, el tiempo de coincidencia t entre la oleada \(\theta \) y el ángulo entre la dirección de la onda incidente y el vector de posición \({\mathbf {x))\) ( como se muestra en la figura 1) y \(\omega = 2\pi f\) representa la frecuencia angular.En particular, el campo incidente está modelado por la onda plana \(\phi_{H}^{(in)}\) (también introducida en el sistema SI, en la ecuación (A.9)) que se propaga en el volumen del cuerpo. según la expresión de la ley
donde \(\phi_{0}\) es el parámetro de amplitud.La expansión esférica de una onda plana incidente (1) usando una función de onda esférica es el argumento estándar:
Donde \(j_{n}\) es la función esférica de Bessel de primer tipo \(n\), y \(P_{n}\) es el polinomio de Legendre.Parte de la onda incidente de la esfera de inversión se dispersa en el medio circundante y se superpone al campo incidente, mientras que la otra parte se dispersa dentro de la esfera, contribuyendo a su vibración.Para hacer esto, las soluciones armónicas de la ecuación de onda \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) y \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), proporcionados, por ejemplo, por Eringen45 (ver también SI ) puede indicar tumor y áreas sanas.En particular, las ondas de expansión dispersas y las ondas isovolumétricas generadas en el medio anfitrión \(H\) admiten sus respectivas energías potenciales:
Entre ellas, la función esférica de Hankel de primer tipo \(h_{n}^{(1)}\) se utiliza para considerar la onda dispersa saliente, y \(\alpha_{n}\) y \(\beta_{ n}\ ) son los coeficientes desconocidos.en la ecuación.En las ecuaciones (2)–(4), los términos \(k_{H1}\) y \(k_{H2}\) denotan los números de onda de rarefacción y ondas transversales en el área principal del cuerpo, respectivamente ( ver SI).Los campos de compresión dentro del tumor y los cambios tienen la forma.
Donde \(k_{T1}\) y \(k_{T2}\) representan los números de onda longitudinal y transversal en la región del tumor, y los coeficientes desconocidos son \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\), \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Con base en estos resultados, los componentes de desplazamiento radial y circunferencial distintos de cero son característicos de regiones saludables en el problema bajo consideración, como \(u_{Hr}\) y \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) el supuesto de simetría ya no es necesario) — se puede obtener de la relación \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) y \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) formando \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) y \ (\chi = \chi_{H}^ {(s)}\) (ver SI para una derivación matemática detallada).De manera similar, reemplazar \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) y \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) devuelve {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) y \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\right)\).
(Izquierda) Geometría de un tumor esférico cultivado en un entorno saludable a través del cual se propaga un campo incidente. (Derecha) Evolución correspondiente de la relación de rigidez tumor-huésped en función del radio del tumor, datos informados (adaptado de Carotenuto et al. 41). de las pruebas de compresión in vitro se obtuvieron a partir de tumores sólidos de mama inoculados con células MDA-MB-231.
Suponiendo materiales lineales elásticos e isotrópicos, los componentes de tensión distintos de cero en las regiones sanas y tumorales, es decir, \(\sigma_{Hpq}\) y \(\sigma_{Tpq}\), obedecen la ley generalizada de Hooke, dado que hay son módulos de Lamé diferentes, que caracterizan la elasticidad del huésped y del tumor, denotados como \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) y \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (consulte la ecuación (A.11) para obtener la expresión completa de los componentes de tensión representados en SI).En particular, según los datos de la referencia 41 y presentados en la Figura 1, los tumores en crecimiento mostraron un cambio en las constantes de elasticidad del tejido.Por lo tanto, los desplazamientos y tensiones en las regiones del huésped y del tumor se determinan completamente hasta un conjunto de constantes desconocidas \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) tiene dimensiones teóricamente infinitas.Para encontrar estos vectores de coeficientes, se introducen interfaces adecuadas y condiciones de contorno entre el tumor y las áreas sanas.Suponiendo una unión perfecta en la interfaz tumor-huésped \(r = a\), la continuidad de los desplazamientos y las tensiones requiere las siguientes condiciones:
El sistema (7) forma un sistema de ecuaciones con infinitas soluciones.Además, cada condición de contorno dependerá de la anomalía \(\theta\).Reducir el problema de valores en la frontera a un problema algebraico completo con \(N\) conjuntos de sistemas cerrados, cada uno de los cuales está en la incógnita \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (con \ ( N \ a \infty \), teóricamente), y para eliminar la dependencia de las ecuaciones de los términos trigonométricos, las condiciones de la interfaz se escriben en forma débil utilizando la ortogonalidad de los polinomios de Legendre.En particular, las ecuaciones (7)1,2 y (7)3,4 se multiplican por \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) y \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) y luego integrar entre \(0\) y \(\pi\) usando identidades matemáticas:
Por lo tanto, la condición de interfaz (7) devuelve un sistema de ecuaciones algebraicas cuadráticas, que se puede expresar en forma matricial como \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) y obtener la incógnita \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) resolviendo la regla de Cramer.
Para estimar el flujo de energía dispersada por la esfera y obtener información sobre su respuesta acústica basándose en datos sobre el campo disperso que se propaga en el medio huésped, es de interés una cantidad acústica, que es una sección transversal de dispersión biestática normalizada.En particular, la sección transversal de dispersión, denominada \(s), expresa la relación entre la potencia acústica transmitida por la señal dispersada y la división de la energía transportada por la onda incidente.En este sentido, la magnitud de la función de forma \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) es una cantidad frecuentemente utilizada en el estudio de mecanismos acústicos. incrustado en un líquido o sólido Dispersión de objetos en el sedimento.Más precisamente, la amplitud de la función de forma se define como la sección transversal de dispersión diferencial \(ds\) por unidad de área, que difiere en la normal a la dirección de propagación de la onda incidente:
donde \(f_{n}^{pp}\) y \(f_{n}^{ps}\) denotan la función modal, que se refiere a la relación de las potencias de la onda longitudinal y la onda dispersa con respecto a la Las ondas P incidentes en el medio receptor, respectivamente, se dan con las siguientes expresiones:
Las funciones de onda parcial (10) se pueden estudiar de forma independiente de acuerdo con la teoría de la dispersión resonante (RST)49,50,51,52, lo que permite separar la elasticidad objetivo del campo parásito total cuando se estudian diferentes modos.Según este método, la función de forma modal se puede descomponer en una suma de dos partes iguales, a saber, \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) están relacionados con las amplitudes de fondo resonantes y no resonantes, respectivamente.La función de forma del modo resonante está relacionada con la respuesta del objetivo, mientras que el fondo suele estar relacionado con la forma del dispersor.Para detectar el primer formante del objetivo para cada modo, la amplitud de la función de forma de resonancia modal \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) se calcula suponiendo un fondo duro, que consta de esferas impenetrables en un material anfitrión elástico.Esta hipótesis está motivada por el hecho de que, en general, tanto la rigidez como la densidad aumentan con el crecimiento de la masa tumoral debido al estrés compresivo residual.Por lo tanto, en un nivel severo de crecimiento, se espera que la relación de impedancia \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) sea mayor que 1 para la mayoría de los tumores sólidos macroscópicos que se desarrollan en superficies blandas. tejidos.Por ejemplo, Krouskop et al.53 informaron una proporción entre el módulo canceroso y el normal de aproximadamente 4 para el tejido prostático, mientras que este valor aumentó a 20 para las muestras de tejido mamario.Estas relaciones cambian inevitablemente la impedancia acústica del tejido, como también lo demuestra el análisis de elastografía54,55,56, y pueden estar relacionadas con un engrosamiento tisular localizado causado por la hiperproliferación tumoral.Esta diferencia también se ha observado experimentalmente con pruebas de compresión simples de bloques de tumores de mama cultivados en diferentes etapas32, y la remodelación del material puede seguirse bien con modelos predictivos entre especies de tumores de crecimiento no lineal43,44.Los datos de rigidez obtenidos están directamente relacionados con la evolución del módulo de Young de los tumores sólidos según la fórmula \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( esferas con radio \(a\), rigidez \(S\) y relación de Poisson \(\nu\) entre dos placas rígidas 57, como se muestra en la Figura 1).Por tanto, es posible obtener mediciones de impedancia acústica del tumor y del huésped en diferentes niveles de crecimiento.En particular, en comparación con el módulo del tejido normal igual a 2 kPa en la Fig. 1, el módulo elástico de los tumores de mama en el rango de volumen de aproximadamente 500 a 1250 mm3 dio como resultado un aumento de aproximadamente 10 kPa a 16 kPa, que es consistente con los datos reportados.en las referencias 58, 59 se encontró que la presión en muestras de tejido mamario es de 0,25 a 4 kPa con una precompresión que desaparece.Supongamos también que el índice de Poisson de un tejido casi incompresible es 41,60, lo que significa que la densidad del tejido no cambia significativamente a medida que aumenta el volumen.En particular, se utiliza la densidad de población masiva promedio \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.Con estas consideraciones, la rigidez puede tomar un modo de fondo usando la siguiente expresión:
Donde la constante desconocida \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) se puede calcular teniendo en cuenta la continuidad sesgo ( 7 )2,4, es decir, resolviendo el sistema algebraico \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) que involucra a menores\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) y el correspondiente vector columna simplificado\(\widehat { {\mathbf {q}}}_{n} (а)\). Proporciona conocimientos básicos sobre la ecuación (11), dos amplitudes de la función del modo resonante de retrodispersión \(\left| {f_{n}^{{. \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{| n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) y \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) se refiere a la excitación de las ondas P y a la reflexión de las ondas P y S, respectivamente.Además, la primera amplitud se estimó como \(\theta = \pi\), y la segunda amplitud se estimó como \(\theta = \pi/4\).Cargando varias propiedades de composición.La Figura 2 muestra que las características resonantes de los esferoides tumorales de hasta aproximadamente 15 mm de diámetro se concentran principalmente en la banda de frecuencia de 50-400 kHz, lo que indica la posibilidad de utilizar ultrasonido de baja frecuencia para inducir la excitación resonante del tumor.células.Mucho.En esta banda de frecuencia, el análisis RST reveló formantes monomodo para los modos 1 a 6, resaltados en la Figura 3. Aquí, las ondas dispersas tanto pp como ps muestran formantes del primer tipo, que ocurren en frecuencias muy bajas, que aumentan de aproximadamente 20 kHz para el modo 1 a aproximadamente 60 kHz para n = 6, sin mostrar diferencias significativas en el radio de la esfera.La función resonante ps luego decae, mientras que la combinación de formantes pp de gran amplitud proporciona una periodicidad de aproximadamente 60 kHz, mostrando un mayor cambio de frecuencia al aumentar el número de modo.Todos los análisis se realizaron utilizando el software informático Mathematica®62.
Las funciones de forma de retrodispersión obtenidas del módulo de tumores de mama de diferentes tamaños se muestran en la Fig. 1, donde las bandas de mayor dispersión se resaltan teniendo en cuenta la superposición de modos.
Resonancias de modos seleccionados de \(n = 1\) a \(n = 6\), calculadas tras la excitación y reflexión de la onda P en diferentes tamaños de tumores (curvas negras de \(\left | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right = {f_{n}^{pp} \left ( \pi \ right) – f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) y excitación de la onda P y reflexión de la onda S (curvas grises dadas por la función de forma modal \( \left | { f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right = {f_{n} ^{ ps} \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Los resultados de este análisis preliminar utilizando condiciones de propagación de campo lejano pueden guiar la selección de frecuencias de transmisión específicas del variador en las siguientes simulaciones numéricas para estudiar el efecto de la tensión de microvibración en la masa.Los resultados muestran que la calibración de frecuencias óptimas puede ser específica de la etapa durante el crecimiento del tumor y puede determinarse utilizando los resultados de los modelos de crecimiento para establecer estrategias biomecánicas utilizadas en la terapia de enfermedades para predecir correctamente la remodelación del tejido.
Los importantes avances en nanotecnología están impulsando a la comunidad científica a encontrar nuevas soluciones y métodos para desarrollar dispositivos médicos miniaturizados y mínimamente invasivos para aplicaciones in vivo.En este contexto, la tecnología LOF ha demostrado una notable capacidad para ampliar las capacidades de las fibras ópticas, permitiendo el desarrollo de nuevos dispositivos de fibra óptica mínimamente invasivos para aplicaciones de ciencias biológicas21, 63, 64, 65. La idea de integrar materiales 2D y 3D con propiedades químicas, biológicas y ópticas deseadas en los lados 25 y/o extremos 64 de las fibras ópticas con control espacial total a nanoescala conduce a la aparición de una nueva clase de nanooptodos de fibra óptica.Tiene una amplia gama de funciones diagnósticas y terapéuticas.Curiosamente, debido a sus propiedades geométricas y mecánicas (sección transversal pequeña, relación de aspecto grande, flexibilidad, bajo peso) y la biocompatibilidad de los materiales (generalmente vidrio o polímeros), las fibras ópticas son muy adecuadas para su inserción en agujas y catéteres.Aplicaciones médicas20, allanando el camino para una nueva visión del “hospital de agujas” (ver Figura 4).
De hecho, debido a los grados de libertad que ofrece la tecnología LOF, al utilizar la integración de micro y nanoestructuras hechas de diversos materiales metálicos y/o dieléctricos, las fibras ópticas se pueden funcionalizar adecuadamente para aplicaciones específicas que a menudo admiten excitación en modo resonante.El campo luminoso 21 está fuertemente posicionado.La contención de la luz en una escala inferior a la longitud de onda, a menudo en combinación con procesamiento químico y/o biológico63 y la integración de materiales sensibles como los polímeros inteligentes65,66, puede mejorar el control sobre la interacción de la luz y la materia, lo que puede resultar útil para fines teranósticos.La elección del tipo y tamaño de los componentes/materiales integrados depende obviamente de los parámetros físicos, biológicos o químicos a detectar21,63.
La integración de sondas LOF en agujas médicas dirigidas a sitios específicos del cuerpo permitirá biopsias locales de fluidos y tejidos in vivo, lo que permitirá el tratamiento local simultáneo, reduciendo los efectos secundarios y aumentando la eficiencia.Las oportunidades potenciales incluyen la detección de diversas biomoléculas circulantes, incluido el cáncer.biomarcadores o microARN (miARN)67, identificación de tejidos cancerosos mediante espectroscopia lineal y no lineal como la espectroscopia Raman (SERS)31, imágenes fotoacústicas de alta resolución22,28,68, cirugía y ablación con láser69, y fármacos de administración local mediante luz27 y Guía automática de agujas en el cuerpo humano20.Vale la pena señalar que si bien el uso de fibras ópticas evita las desventajas típicas de los métodos “clásicos” basados ​​en componentes electrónicos, como la necesidad de conexiones eléctricas y la presencia de interferencias electromagnéticas, esto permite integrar de manera efectiva varios sensores LOF en el sistema.una sola aguja médica.Se debe prestar especial atención a reducir los efectos nocivos como la contaminación, las interferencias ópticas y las obstrucciones físicas que provocan efectos de diafonía entre diferentes funciones.Sin embargo, también es cierto que muchas de las funciones mencionadas no tienen por qué estar activas al mismo tiempo.Este aspecto permite al menos reducir las interferencias, limitando así el impacto negativo sobre el rendimiento de cada sonda y la precisión del procedimiento.Estas consideraciones nos permiten ver el concepto de “aguja en el hospital” como una visión simple para sentar una base sólida para la próxima generación de agujas terapéuticas en las ciencias biológicas.
Con respecto a la aplicación específica discutida en este artículo, en la siguiente sección investigaremos numéricamente la capacidad de una aguja médica para dirigir ondas ultrasónicas hacia los tejidos humanos utilizando su propagación a lo largo de su eje.
La propagación de ondas ultrasónicas a través de una aguja médica llena de agua e insertada en tejidos blandos (ver diagrama en la Fig. 5a) se modeló utilizando el software comercial Comsol Multiphysics basado en el método de elementos finitos (FEM)70, donde se modelan la aguja y el tejido. como entorno elástico lineal.
Con referencia a la Figura 5b, la aguja se modela como un cilindro hueco (también conocido como “cánula”) hecho de acero inoxidable, un material estándar para agujas médicas71.En particular, se modeló con el módulo de Young E = 205 GPa, el índice de Poisson ν = 0,28 y la densidad ρ = 7850 kg m −372,73.Geométricamente, la aguja se caracteriza por una longitud L, un diámetro interno D (también llamado "espacio libre") y un espesor de pared t.Además, se considera que la punta de la aguja está inclinada formando un ángulo α con respecto a la dirección longitudinal (z).El volumen de agua corresponde esencialmente a la forma de la zona interior de la aguja.En este análisis preliminar, se supuso que la aguja estaba completamente sumergida en una región de tejido (que se suponía se extendía indefinidamente), modelada como una esfera de radio rs, que permaneció constante en 85 mm durante todas las simulaciones.Con más detalle, terminamos la región esférica con una capa perfectamente adaptada (PML), que al menos reduce las ondas no deseadas reflejadas desde límites "imaginarios".Luego elegimos el radio rs para colocar el límite del dominio esférico lo suficientemente lejos de la aguja para no afectar la solución computacional, y lo suficientemente pequeño como para no afectar el costo computacional de la simulación.
Se aplica un desplazamiento longitudinal armónico de frecuencia f y amplitud A al límite inferior de la geometría del lápiz;esta situación representa un estímulo de entrada aplicado a la geometría simulada.En los límites restantes de la aguja (en contacto con el tejido y el agua), se considera que el modelo aceptado incluye una relación entre dos fenómenos físicos, uno de los cuales está relacionado con la mecánica estructural (para el área de la aguja), y el otro a la mecánica estructural.(para la región acicular), por lo que se imponen las condiciones correspondientes a la acústica (para el agua y la región acicular)74.En particular, pequeñas vibraciones aplicadas al asiento de la aguja provocan pequeñas perturbaciones de voltaje;así, suponiendo que la aguja se comporta como un medio elástico, el vector de desplazamiento U puede estimarse a partir de la ecuación de equilibrio elastodinámico (Navier)75.Las oscilaciones estructurales de la aguja provocan cambios en la presión del agua en su interior (considerada estacionaria en nuestro modelo), como resultado de lo cual las ondas sonoras se propagan en la dirección longitudinal de la aguja, obedeciendo esencialmente a la ecuación de Helmholtz76.Finalmente, suponiendo que los efectos no lineales en los tejidos son insignificantes y que la amplitud de las ondas de corte es mucho menor que la amplitud de las ondas de presión, la ecuación de Helmholtz también se puede utilizar para modelar la propagación de ondas acústicas en los tejidos blandos.Después de esta aproximación, el tejido se considera un líquido77 con una densidad de 1000 kg/m3 y una velocidad del sonido de 1540 m/s (ignorando los efectos de amortiguación dependientes de la frecuencia).Para conectar estos dos campos físicos, es necesario asegurar la continuidad del movimiento normal en el límite del sólido y el líquido, el equilibrio estático entre presión y tensión perpendicular al límite del sólido y la tensión tangencial en el límite del sólido. El líquido debe ser igual a cero.75 .
En nuestro análisis, investigamos la propagación de ondas acústicas a lo largo de una aguja en condiciones estacionarias, centrándonos en la influencia de la geometría de la aguja en la emisión de ondas dentro del tejido.En particular, investigamos la influencia del diámetro interior de la aguja D, la longitud L y el ángulo de bisel α, manteniendo el espesor t fijo en 500 µm para todos los casos estudiados.Este valor de t está cerca del espesor de pared estándar típico 71 para agujas comerciales.
Sin pérdida de generalidad, la frecuencia f del desplazamiento armónico aplicado a la base de la aguja se tomó igual a 100 kHz y la amplitud A fue de 1 μm.En particular, la frecuencia se ajustó a 100 kHz, lo que concuerda con las estimaciones analíticas dadas en la sección "Análisis de dispersión de masas tumorales esféricas para estimar las frecuencias de ultrasonido dependientes del crecimiento", donde se encontró un comportamiento similar a la resonancia de las masas tumorales en el rango de frecuencia de 50 a 400 kHz, con la mayor amplitud de dispersión concentrada en frecuencias más bajas alrededor de 100 a 200 kHz (ver Fig. 2).
El primer parámetro estudiado fue el diámetro interno D de la aguja.Por conveniencia, se define como una fracción entera de la longitud de onda acústica en la cavidad de la aguja (es decir, en agua λW = 1,5 mm).De hecho, los fenómenos de propagación de ondas en dispositivos caracterizados por una geometría determinada (por ejemplo, en una guía de ondas) a menudo dependen del tamaño característico de la geometría utilizada en comparación con la longitud de onda de la onda que se propaga.Además, en el primer análisis, para resaltar mejor el efecto del diámetro D en la propagación de la onda acústica a través de la aguja, consideramos una punta plana, fijando el ángulo α = 90°.Durante este análisis, la longitud de la aguja L se fijó en 70 mm.
En la fig.6a muestra la intensidad del sonido promedio en función del parámetro de escala adimensional SD, es decir, D = λW/SD evaluado en una esfera con un radio de 10 mm centrado en la punta de la aguja correspondiente.El parámetro de escala SD cambia de 2 a 6, es decir, consideramos valores de D que oscilan entre 7,5 mm y 2,5 mm (a f = 100 kHz).La gama también incluye un valor estándar de 71 para agujas médicas de acero inoxidable.Como era de esperar, el diámetro interior de la aguja afecta la intensidad del sonido emitido por la aguja, con un valor máximo (1030 W/m2) correspondiente a D = λW/3 (es decir, D = 5 mm) y una tendencia decreciente al disminuir diámetro.Hay que tener en cuenta que el diámetro D es un parámetro geométrico que también incide en la invasividad de un dispositivo médico, por lo que este aspecto crítico no puede ignorarse a la hora de elegir el valor óptimo.Por lo tanto, aunque la disminución de D se produce debido a la menor transmisión de intensidad acústica en los tejidos, para los siguientes estudios, el diámetro D = λW/5, es decir D = 3 mm (corresponde al estándar 11G71 en f = 100 kHz) , se considera un compromiso razonable entre la intrusión del dispositivo y la transmisión de la intensidad del sonido (una media de unos 450 W/m2).
La intensidad promedio del sonido emitido por la punta de la aguja (considerada plana), dependiendo del diámetro interior de la aguja (a), longitud (b) y ángulo de bisel α (c).La longitud en (a, c) es de 90 mm y el diámetro en (b, c) es de 3 mm.
El siguiente parámetro a analizar es la longitud de la aguja L. Según el caso de estudio anterior, consideramos un ángulo oblicuo α = 90° y la longitud se escala como un múltiplo de la longitud de onda en el agua, es decir, consideramos L = SL λW .El parámetro de escala adimensional SL se cambia de 3 por 7, estimando así la intensidad promedio del sonido emitido por la punta de la aguja en el rango de longitud de 4,5 a 10,5 mm.Este rango incluye valores típicos para agujas comerciales.Los resultados se muestran en la fig.6b, que muestra que la longitud de la aguja, L, tiene una gran influencia en la transmisión de la intensidad del sonido en los tejidos.En concreto, la optimización de este parámetro permitió mejorar la transmisión en aproximadamente un orden de magnitud.De hecho, en el rango de longitud analizado, la intensidad sonora promedio adquiere un máximo local de 3116 W/m2 en SL = 4 (es decir, L = 60 mm), y el otro corresponde a SL = 6 (es decir, L = 90 milímetros).
Tras analizar la influencia del diámetro y longitud de la aguja en la propagación del ultrasonido en geometría cilíndrica, nos centramos en la influencia del ángulo de bisel en la transmisión de la intensidad del sonido en los tejidos.La intensidad promedio del sonido que emana de la punta de la fibra se evaluó en función del ángulo α, cambiando su valor de 10° (punta afilada) a 90° (punta plana).En este caso, el radio de la esfera integradora alrededor de la punta de la aguja considerada fue de 20 mm, de modo que para todos los valores de α, la punta de la aguja se incluyó en el volumen calculado a partir del promedio.
Como se muestra en la fig.6c, cuando se afila la punta, es decir, cuando α disminuye a partir de 90°, la intensidad del sonido transmitido aumenta, alcanzando un valor máximo de aproximadamente 1,5 × 105 W/m2, que corresponde a α = 50°, es decir, 2 es un orden de magnitud mayor en relación con el estado plano.Con un mayor afilado de la punta (es decir, en α por debajo de 50°), la intensidad del sonido tiende a disminuir, alcanzando valores comparables a una punta aplanada.Sin embargo, aunque consideramos una amplia gama de ángulos de bisel para nuestras simulaciones, vale la pena considerar que es necesario afilar la punta para facilitar la inserción de la aguja en el tejido.De hecho, un ángulo de bisel más pequeño (aproximadamente 10°) puede reducir la fuerza 78 necesaria para penetrar el tejido.
Además del valor de la intensidad del sonido transmitido dentro del tejido, el ángulo de bisel también afecta la dirección de propagación de la onda, como se muestra en los gráficos del nivel de presión sonora que se muestran en la Fig. 7a (para la punta plana) y 3b (para 10° ).punta biselada), paralela. La dirección longitudinal se evalúa en el plano de simetría (yz, ver Fig. 5).En los extremos de estas dos consideraciones, el nivel de presión sonora (denominado 1 µPa) se concentra principalmente dentro de la cavidad de la aguja (es decir, en el agua) y se irradia al tejido.Más detalladamente, en el caso de una punta plana (Fig. 7a), la distribución del nivel de presión sonora es perfectamente simétrica con respecto a la dirección longitudinal, y se pueden distinguir ondas estacionarias en el agua que llena el cuerpo.La onda se orienta longitudinalmente (eje z), la amplitud alcanza su valor máximo en el agua (unos 240 dB) y disminuye transversalmente, lo que conduce a una atenuación de unos 20 dB a una distancia de 10 mm del centro de la aguja.Como era de esperar, la introducción de una punta puntiaguda (Fig. 7b) rompe esta simetría y los antinodos de las ondas estacionarias se "desvían" según la punta de la aguja.Aparentemente, esta asimetría afecta la intensidad de la radiación de la punta de la aguja, como se describió anteriormente (Fig. 6c).Para comprender mejor este aspecto, se evaluó la intensidad acústica a lo largo de una línea de corte ortogonal a la dirección longitudinal de la aguja, la cual se ubicó en el plano de simetría de la aguja y se ubicó a una distancia de 10 mm de la punta de la aguja ( resultados en la Figura 7c).Más específicamente, las distribuciones de intensidad del sonido evaluadas en ángulos oblicuos de 10°, 20° y 30° (líneas sólidas azul, roja y verde, respectivamente) se compararon con la distribución cerca del extremo plano (curvas de puntos negros).La distribución de intensidad asociada con las agujas de punta plana parece ser simétrica con respecto al centro de la aguja.En particular, adquiere un valor de aproximadamente 1420 W/m2 en el centro, un desbordamiento de aproximadamente 300 W/m2 a una distancia de ~8 mm, y luego disminuye a un valor de aproximadamente 170 W/m2 a ~30 mm. .A medida que la punta se vuelve puntiaguda, el lóbulo central se divide en más lóbulos de intensidad variable.Más concretamente, cuando α era de 30°, se podían distinguir claramente tres pétalos en el perfil medido a 1 mm de la punta de la aguja.El central está casi en el centro de la aguja y tiene un valor estimado de 1850 W/m2, y el superior a la derecha está a unos 19 mm del centro y alcanza los 2625 W/m2.En α = 20°, hay 2 lóbulos principales: uno por −12 mm a 1785 W/m2 y uno por 14 mm a 1524 W/m2.Cuando la punta se vuelve más afilada y el ángulo alcanza los 10°, se alcanza un máximo de 817 W/m2 a unos -20 mm, y se ven tres lóbulos más de intensidad ligeramente menor a lo largo del perfil.
Nivel de presión sonora en el plano de simetría y–z de una aguja con extremo plano (a) y bisel de 10° (b).(c) Distribución de intensidad acústica estimada a lo largo de una línea de corte perpendicular a la dirección longitudinal de la aguja, a una distancia de 10 mm de la punta de la aguja y situada en el plano de simetría yz.La longitud L es de 70 mm y el diámetro D es de 3 mm.
En conjunto, estos resultados demuestran que las agujas médicas se pueden utilizar eficazmente para transmitir ultrasonido a 100 kHz al tejido blando.La intensidad del sonido emitido depende de la geometría de la aguja y puede optimizarse (sujeto a las limitaciones impuestas por la invasividad del dispositivo final) hasta valores en el rango de 1000 W/m2 (a 10 mm).aplicado en la parte inferior de la aguja 1. En el caso de un desplazamiento micrométrico, se considera que la aguja está completamente insertada en el tejido blando que se extiende infinitamente.En particular, el ángulo de bisel influye fuertemente en la intensidad y dirección de propagación de las ondas sonoras en el tejido, lo que conduce principalmente a la ortogonalidad del corte de la punta de la aguja.
Para apoyar el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento de tumores basadas en el uso de técnicas médicas no invasivas, se analizó analítica y computacionalmente la propagación de ultrasonidos de baja frecuencia en el entorno tumoral.En particular, en la primera parte del estudio, una solución elastodinámica temporal nos permitió estudiar la dispersión de ondas ultrasónicas en esferoides de tumores sólidos de tamaño y rigidez conocidos para estudiar la sensibilidad a la frecuencia de la masa.Luego, se eligieron frecuencias del orden de cientos de kilohercios y se modeló en simulación numérica la aplicación local de estrés por vibración en el entorno del tumor mediante un accionamiento de aguja médica, estudiando la influencia de los principales parámetros de diseño que determinan la transferencia de la señal acústica. potencia del instrumento al medio ambiente.Los resultados muestran que las agujas médicas se pueden utilizar eficazmente para irradiar tejidos con ultrasonido y su intensidad está estrechamente relacionada con el parámetro geométrico de la aguja, llamado longitud de onda acústica de trabajo.De hecho, la intensidad de la irradiación a través del tejido aumenta al aumentar el diámetro interno de la aguja, alcanzando un máximo cuando el diámetro es tres veces la longitud de onda.La longitud de la aguja también proporciona cierto grado de libertad para optimizar la exposición.De hecho, este último resultado se maximiza cuando la longitud de la aguja se establece en un cierto múltiplo de la longitud de onda operativa (específicamente 4 y 6).Curiosamente, para el rango de frecuencia de interés, los valores optimizados de diámetro y longitud son cercanos a los utilizados comúnmente para las agujas comerciales estándar.El ángulo de bisel, que determina el filo de la aguja, también afecta la emisividad, alcanzando un máximo de aproximadamente 50° y proporcionando un buen rendimiento a aproximadamente 10°, que se usa comúnmente para agujas comerciales..Los resultados de la simulación se utilizarán para guiar la implementación y optimización de la plataforma de diagnóstico intraaguja del hospital, integrando el ultrasonido diagnóstico y terapéutico con otras soluciones terapéuticas en el dispositivo y realizando intervenciones colaborativas de medicina de precisión.
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