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El trastorno de estrés postraumático (TEPT) se caracteriza por un deterioro en la capacidad de neutralizar las respuestas de miedo a las señales asociadas con el trauma.Los estudios en humanos y animales apuntan a diferencias en la participación de ciertas áreas de la corteza frontal como mediadores clave que determinan el éxito de la supresión del miedo, pero la interacción de los circuitos neuronales que determinan la participación diferencial de estas áreas no está clara.Para comprender mejor cómo las diferencias individuales en el recuerdo de extinción se reflejan en las diferencias en la actividad del circuito neuronal, etiquetamos las proyecciones de la corteza sublímbica (IL) de rata con marcadores retrógrados y comparamos las proyecciones neuronales dentro y fuera de las neuronas de proyección IL.Analizamos estos datos, agrupándolos según el grado de preservación de la memoria desvanecida en ratas.Descubrimos que en las células que proyectan IL, las neuronas en el paratálamo posterior exhibieron una mayor actividad en ratas, que exhibieron un buen recuerdo de extinción.Además de las células que proyectan IL, se observó un aumento de la actividad de Fos en áreas seleccionadas del claustro de rata y el hipocampo ventral con buena resolución.Nuestros resultados indican que las diferencias en el recuerdo de extinción están asociadas con patrones específicos de actividad neuronal dentro y fuera de las proyecciones de IL.
El condicionamiento del miedo ocurre cuando un estímulo neutral se asocia con un estímulo incondicionado aversivo (UCS), de modo que el estímulo originalmente neutral, ahora el estímulo condicionado (CS), provoca una respuesta de miedo condicionada (CR) en ausencia del UCS.La reversión del miedo condicionado fue impulsada por una disminución de CR a CS debido a la presentación repetida de CS en ausencia de UCS1.Investigaciones anteriores han demostrado que el trastorno de estrés postraumático (TEPT) se asocia con una incapacidad para recordar la extinción de las respuestas de miedo condicionadas2.La piedra angular de la terapia cognitivo-conductual para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático es la terapia de exposición basada en la extinción de las respuestas de miedo aprendidas3,4.Por lo tanto, los estudios de las diferencias individuales en el miedo a la extinción de roedores y los mecanismos neuronales subyacentes pueden ayudar a dilucidar las diferencias en las respuestas humanas al trauma y el tratamiento del trastorno de estrés postraumático.A pesar del progreso en la identificación de los mecanismos neuronales que distinguen los recuerdos de extinción exitosos de los fallidos, queda mucho por descubrir.
Los modelos de roedores son útiles en este trabajo porque existen diferencias individuales significativas en el recuerdo de la extinción de roedores7,8,9,10.El trabajo previo que investiga los mecanismos neuronales de la extinción del miedo a nivel de la población ha demostrado que se requiere la activación de la corteza infralíbica (IL) para recordar la extinción (refs 11, 12, 13, pero ver 14), y algunos estudios han encontrado una disminución en actividad de roedores en IL que exhibe poca memoria sobre la extinción en comparación con los roedores, que son muy temidos.Sin embargo, los mecanismos por los cuales los IL están involucrados de manera diferente para facilitar la eliminación del miedo en roedores en comparación con aquellos que muestran una extinción más débil no están claros.
Una posibilidad es que las diferencias en la memoria de extinción del miedo entre individuos sean el resultado de la activación diferencial de IL aferentes específicas.Estudios anatómicos18 han demostrado que varias áreas corticales y subcorticales del cerebro envían proyecciones densas a la IL, que a su vez envía proyecciones eferentes a muchas áreas del cerebro.Los estudios a nivel de población han demostrado que las proyecciones de IL a la amígdala son importantes para adquirir la extinción del miedo20,21,22 y la entrada de IL de la amígdala basolateral (BLA) también está asociada con el aprendizaje de extinción.Hay menos investigación sobre la participación de los circuitos centrados en IL en el recuerdo de extinción, aunque trabajos recientes sugieren que tanto el hipocampo ventral como el dorsal están involucrados en la predicción de IL.Las proyecciones eferentes de la IL al núcleo recombinante del tálamo, aparentemente, también participan en la extinción de la memoria del miedo.
Estos estudios previos están comenzando a pintar una imagen de la interacción de los circuitos neuronales involucrados en el recuerdo de la extinción, pero hay muy pocos datos sobre si la actividad en los circuitos neuronales centrados en IL influye en las diferencias individuales en el recuerdo de la extinción.Aquí, buscamos determinar si las diferencias en la memoria de extinción del miedo entre individuos están asociadas con cambios en la activación de entrada de IL en regiones específicas del cerebro.En particular, evaluamos la activación de células aferentes de IL en el núcleo paraventricular del tálamo (PVT), clavícula (CLA), BLA e hipocampo ventral (vHPC).Estas regiones del cerebro fueron elegidas porque envían densas proyecciones a IL y porque hay motivos para sospechar que pueden estar involucradas en la expresión de la extinción del miedo 18 .Por ejemplo, un estudio reciente mostró que PVT, una región conocida por estar involucrada en la adquisición y reproducción del miedo, es necesaria para la reproducción de extinción.Además, estudios previos han demostrado un aumento de la amígdala basal y la actividad de vHPC en ratas que expresan memoria de extinción.Finalmente, el análisis del claustrum es más exploratorio dado que ninguno de los trabajos previos ha evaluado su papel en la extinción.Sin embargo, trabajos recientes sugieren que juega un papel en el condicionamiento contextual del miedo29.
Se inyectaron trazadores retrógrados conjugados con GFP viral en la IL de ratas antes de la prueba de comportamiento, y se midió la actividad de Fos en los aferentes de IL durante la reproducción de extinción, el recuerdo del miedo y en ratas no sujetas a la prueba de comportamiento.Nuestros resultados indican que las proyecciones del tálamo paraventricular posterior a IL muestran una mayor actividad en ratas que recuerdan con éxito la extinción.Además de las predicciones de IL, la actividad neuronal en ciertas áreas de la clavícula y el hipocampo ventral aumentó en ratas que experimentaron una buena regresión.Nuestros resultados muestran que los patrones de actividad neuronal intrínseca y extrínseca proyectados en IL están asociados con diferencias individuales en la memoria de extinción del miedo.
Cincuenta y cuatro ratas Sprague-Dawley macho adultas (300-325 g al llegar) obtenidas de Charles River Laboratories (Raleigh, NC) se usaron como sujetos.Las ratas se alojaron en parejas, con libre acceso a comida y agua, en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 7 am).Se utilizaron dos grupos de ratas (n = 28 y n = 26) para estos experimentos.Después de la exclusión de la muerte, el error quirúrgico, la falta de expresión de GFP en el sitio objetivo, la mala calidad del tejido y los problemas de comportamiento (explicados en Métodos), el grupo de recuerdo de extinción incluyó 21 ratas y el grupo de recuerdo de miedo incluyó 7 ratas, jaulas de casas.el grupo constaba de 7 ratas (se incluyeron 35 ratas en el análisis final).Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Stony Brook y cumplieron con las Pautas ARRIVE (https://arriveguidelines.org) y las Pautas de los NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio.
Las ratas fueron tratadas dos días antes de la cirugía.Las ratas se anestesiaron con ketamina (87 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg), se colocaron en un aparato estereotáxico (Stoelting, Woodale, IL) y recibieron inyecciones unilaterales de AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) en IL.(equilibrar las inyecciones izquierda y derecha).Para la inyección, se colocó una cánula de calibre 22 (AP: + 3,00, ML: ± 0,6, DV: - 5,2).Inserte una cánula interna de 28G (conectada a una bomba de infusión a través de un tubo PE 20) en la cánula guía para administrar 0,6 µl de virus a una velocidad de 0,15 µl por minuto y déjelo en el lugar durante 5 minutos después de que la infusión esté intacta..Después de suturar, las ratas fueron inyectadas con meloxicam (1 mg/kg) y tan pronto como pudieron moverse fueron devueltas a sus jaulas.Las ratas se mantuvieron en sus jaulas durante aproximadamente 7 semanas para permitir la recuperación del virus y el transporte retrógrado.Tres ratas murieron bajo anestesia, lo que dio como resultado que 51 ratas (94 %) se recuperaran con éxito de la cirugía.
Todos los procedimientos se realizaron en cámaras de acondicionamiento de 32 cm × 25 cm × 21 cm (Clever Systems Inc., Reston, VA) alojadas en cajas aislantes absorbentes de sonido de 45,7 cm × 43,2 cm × 43,2 cm (Clever Sys. . Inc.).).Durante las sesiones de aprendizaje de extinción y recuerdo de extinción, se cambió el contexto para que fuera diferente del contexto condicional original.La condición A (generación de miedo) incluía bombillas incandescentes domésticas de 28 voltios (Chicago Micro Lighting, Reino Unido), mientras que la condición B (entrenamiento de extinción, prueba de recuerdo de extinción y prueba de recuerdo de miedo) incluía lámparas LED infrarrojas (Univivi IR Illuminator, Shenzhen) ., Porcelana;U48R).Además, mientras que el Contexto A tiene un suelo de listones antivibración con paredes de acero inoxidable y plexiglás, el Contexto B contiene insertos de metal pintado colocados en el suelo y las paredes.La forma del Contexto B también se modificó colocando un inserto metálico curvo de 33,5 cm x 21,3 cm en una cámara de acondicionamiento estándar.Además, en el contexto A, las cámaras se limpiaron con ácido acético al 5%, mientras que en el contexto B, las cámaras se limpiaron con hidróxido de amonio al 5%.Finalmente, en el contexto B, las ratas fueron llevadas a la sala de prueba en cubos en lugar de ser rodadas en jaulas sobre carros.Las sesiones de comportamiento se grabaron con la cámara superior y la señal de video de cada cámara se introdujo en el software (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA) que evaluó el comportamiento de desvanecimiento en función de los cambios de píxeles.Los parámetros se eligieron de modo que el comportamiento del desvanecimiento estimado por la computadora coincidiera estrechamente con el comportamiento de los observadores entrenados estimado manualmente.Un valor que indica el porcentaje de tiempo de congelación acumulada en un intervalo de 30 segundos.
Todos los programas de comportamiento se realizan durante la parte de luz del ciclo de luz/oscuridad.Las ratas se trataron 5 días antes del comienzo de los procedimientos de comportamiento y se transportaron a la sala de comportamiento durante los últimos tres días de tratamiento.En el primer día de la prueba de comportamiento, un grupo de ratas de recuerdo de extinción se colocaron en un reflejo condicionado por el miedo, luego se colocaron en el contexto A, se les dio un período de aclimatación sin estimulación de 6 minutos y luego se les dieron ambas combinaciones de 4 kHz, 76 dB, 30 s. .tono y terminación general, 1,0 mA, kick 1 s (2 min ITI).Para todos los entrenamientos conductuales, las ratas se devolvieron a las jaulas 2 minutos después de la última presentación del estímulo.Al día siguiente, las ratas del grupo de recuperación de extinción se colocaron en la sala de contexto B y realizaron 20 presentaciones de sonido (2 min ITI) como entrenamiento de extinción después de un período de habituación de 6 min.Al día siguiente, las ratas del grupo de reproducción en extinción fueron expuestas a 4 tonos en el contexto B después de un período de aclimatación de 6 minutos como prueba de extinción.Las ratas en el grupo de memoria de extinción fueron perfundidas 60 minutos después de la sesión de comportamiento.Un grupo de ratas de control que evocaban recuerdos de miedo se sometieron al mismo procedimiento el primer día de la respuesta condicionada de miedo en el contexto A. Cuarenta y ocho horas más tarde, las ratas se colocaron en la sala de contexto B y se sometieron a 4 presentaciones de audio (2- minuto ITI) como una prueba de recuerdo.miedo después de un período de aclimatación de 6 minutos.Las ratas se perfundieron 60 minutos después de la sesión conductual.Un grupo de ratas de control doméstico permaneció en sus jaulas durante todo el experimento y se perfundió el mismo día que las ratas experimentales.Cada uno de los dos grupos de ratas se dividió en dos series, y el número de animales de cada grupo se equilibró entre series.Una rata del grupo de memorias de miedo se excluyó del análisis porque no mostró signos de condicionamiento del miedo (congelándose menos del 15 % del tiempo durante la prueba de memorias de miedo).Consulte la Figura 2A para ver un diagrama de la línea de tiempo del comportamiento.
Las ratas recibieron una sobredosis de solución Fatal Plus (100 mg/kg), luego se perfundieron con PBS al 10 % enfriado con hielo seguido de formalina tamponada al 10 %.Se extrajo el cerebro y se almacenó en una solución de sacarosa al 30% en formalina a 4°C durante aproximadamente 1 semana.Luego, el cerebro se congeló y se cortó en un criostato de 40 µm de espesor.Las secciones se almacenaron secuencialmente en PBS al 10 % a 4 °C.Luego, se realizó inmunofluorescencia en secciones flotantes que contenían la región del cerebro de interés.Las secciones se lavaron 3 veces en PBS al 10 % durante 5 min cada una.Luego, las secciones se incubaron en una solución de bloqueo al 5% de suero de cabra normal durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se lavaron tres veces más durante 5 minutos cada una en PBS al 10%.A continuación, las secciones se incubaron durante la noche a 4 ºC en anticuerpos primarios (c-Fos, nº 2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) diluidos en BSA al 1 % en PBS al 10 %.Al día siguiente, las secciones se lavaron en PBS al 10 % durante 30 min a 4 °C, luego 3 veces durante 5 min en PBS al 10 % y se incubaron con un anticuerpo secundario (Alexa Fluor 594 cabra anti-conejo, conjugado rojo, 1:500). ).) (Invitrogen, Carlsbad, CA) a temperatura ambiente durante 2 horas.Después de 3 lavados adicionales en PBS al 10 % durante 5 minutos, las secciones se colocaron en portaobjetos de vidrio y se sellaron con Fluoromount-G (Invitrogen).Ver imágenes representativas de inmunotinción en la figura 3G.
Se utilizó un microscopio fluorescente con una cámara digital Infinity3 (Lumenera, Ottawa, Ontario, Canadá) y un motor de luz (Lumencor, Beaverton, OR) conectado a un microscopio Zeiss para adquirir imágenes de cada región del cerebro de interés, incluidas las secciones que contenían IL sin inmunofluorescencia.para confirmar la colocación correcta del sitio de inyección.Las imágenes utilizadas para el recuento de células se obtuvieron con un aumento de 20x.Para cada sección de tejido, tome una imagen con un filtro que permita la visualización de GFP y una imagen con un filtro que permita la visualización del conjugado rojo Alexa Fluor en el anticuerpo secundario, y se usó el software de imágenes (Infinity Analyze, versión 3) para la imagen. cubrir.Adquiera todas las imágenes de todas las áreas del cerebro utilizando el mismo tiempo de exposición y ajuste de ganancia.Seis ratas fueron excluidas del análisis porque la principal transmisión del virus ocurrió fuera de la IL (tasa de acierto del 88%).Se excluyeron ocho ratas más porque, a pesar de que el virus atacaba a la IL, no mostraban suficiente expresión de GFP en todas las regiones cerebrales diana de interés.Además, se excluyó una rata debido a la mala calidad del tejido.
Ajuste el brillo y el contraste para reducir el ruido de fondo en la imagen J (NIH) utilizando el mismo procedimiento para cada imagen.El experimentador, que no identificó a los animales, realizó manualmente los recuentos de células para el total de células marcadas retrógradas, el total de células marcadas con Fos y el total de células doblemente marcadas utilizando el complemento del citómetro Image J.Los recuentos de células se normalizaron a células/mm2.Para analizar la expresión de Fos en células que proyectan IL, el número de células doblemente marcadas se normalizó al número total de células marcadas retrógradamente.Para el análisis de mBLA, mvHPC y pvHPC, los recuentos de células de múltiples imágenes de 20x se sumaron y normalizaron a células/mm2.Para el análisis del resto de las regiones del cerebro, se analizó una imagen de 20x o una parte de una imagen de 20x y se normalizó a células/mm2.El análisis de vHPC incluyó regiones CA1, CA2 y vHPC subdominantes.La figura 1 muestra las regiones cerebrales analizadas con imágenes que delimitan el borde anteroposterior del plano.
Abreviaturas y ubicación de las regiones cerebrales de interés.Explicación de las abreviaturas y ubicaciones de las regiones del cerebro que figuran en el manuscrito.Mapa cerebral de dominio público tomado de Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, 3rd Edition, con licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), disponible para descargar en https://larrywswanson.com.
El porcentaje de tiempo de congelación se promedia durante un período de reproducción de tono de 30 segundos, excluyendo los intervalos intermedios.Las tasas de recuerdo de extinción se calcularon expresando el porcentaje de tiempo de atenuación durante el recuerdo de extinción como el porcentaje de atenuación durante los primeros 4 ensayos de entrenamiento de extinción (desvanecimiento durante cuatro tonos de recuerdo de extinción/desvanecimiento durante los primeros cuatro tonos de entrenamiento de extinción*100).Los puntajes bajos indican una buena memoria de desvanecimiento y los puntajes altos indican una mala memoria de desvanecimiento.Las ratas se clasificaron por puntaje de recuerdo de extinción, con las ratas en el tercio superior del puntaje de recuerdo de extinción clasificadas como "ratas de extinción malas" y las ratas en los últimos dos tercios del puntaje de recuerdo de extinción fueron clasificadas como "buenas".Ratas que pierden la memoria.
Las pruebas no paramétricas se utilizan porque los datos a menudo violan los supuestos sobre la distribución normal y/o la homogeneidad de las varianzas.Se usó la correlación de rango de Spearman para determinar si había una asociación significativa entre las puntuaciones de memoria de extinción y los marcadores Fos y los marcadores duales en las regiones cerebrales de interés en todas las ratas sometidas a la prueba de memoria de extinción.Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para determinar si había una diferencia entre dos grupos independientes.La prueba de Kruskal-Wallis se usa para determinar si 2 o más grupos difieren entre sí, y la prueba de comparación múltiple de Dunn se usa cuando la estadística de Kruskal-Wallis es significativa.El desvanecimiento durante el aprendizaje de extinción se evaluó utilizando medidas repetidas de análisis de varianza con el grupo como factor entre sujetos y la prueba como factor intrasujeto. Los resultados se consideraron significativos cuando p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas. Los resultados se consideraron significativos cuando p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas. Результаты считались значимыми при p < 0,05 для всех статистических тестов. Los resultados se consideraron significativos a p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas.当所有统计检验的p < 0.05 时，结果被认为是显着的。当所有统计检验的p < 0.05 时，结果被认为是显着的。 Результаты считались значимыми при p < 0,05 для всех статистических тестов. Los resultados se consideraron significativos a p < 0,05 para todas las pruebas estadísticas.
La Figura 2 muestra la línea de tiempo experimental (Figura 2A) y la distribución de frecuencia de todas las ratas sujetas a extinción (Figura 2B). Las ratas en los grupos de extinción buenos y malos diferían significativamente en estos puntajes de recuerdo de extinción calculados (U = 0, p <0.001) (Fig. 2C). Las ratas en los grupos de extinción buenos y malos diferían significativamente en estos puntajes de recuerdo de extinción calculados (U = 0, p <0.001) (Fig. 2C). Крысы в ​​групах с хорошие и плохие уашениеéfir Las ratas en los grupos de extinción buena y mala diferían significativamente en estas tasas de recuperación de extinción calculadas (U = 0, p <0.001) (Figura 2C).(U = 0, p <0,001) (2C) U = 0，p <0.001）（图2C， В этих расчитанных показателх припо,000iguritar En estas tasas de recuperación de extinción calculadas, las ratas en los grupos de extinción buena y mala diferían significativamente (U = 0, p <0,001) (Figura 2C).No hubo una diferencia significativa en el tiempo de congelación entre los grupos con buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo durante el período base de la sesión refleja condicionada por el miedo (X2(2) = 2,746, p = 0,253) (Figura 2D).Además, durante la presentación del primer tono del reflejo condicionado por el miedo, no hubo diferencia significativa en el tiempo de congelación entre los grupos con buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo (X2(2) = 1.107, p = 0.575), como así como durante el miedo durante los segundos tonos.Durante la sesión de condicionamiento, hubo una diferencia significativa en el tiempo de congelación entre los grupos con buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo (X2(2) = 2,214, p = 0,331) (Figura 2D).Tampoco hubo una diferencia significativa en el tiempo de desvanecimiento entre los grupos de extinción buenos y malos durante el período de entrenamiento de extinción de referencia (U = 45,00, p = 0,799) (Figura 2D). A continuación, hubo un efecto principal significativo del bloque de prueba (5 tonos por bloque) en el tiempo de congelación durante la sesión de entrenamiento de extinción (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), lo que indica que se produjo el aprendizaje de extinción (Fig. 2D ). A continuación, hubo un efecto principal significativo del bloque de prueba (5 tonos por bloque) en el tiempo de congelación durante la sesión de entrenamiento de extinción (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), lo que indica que se produjo el aprendizaje de extinción (Fig. 2D ). Затем наблюдался значительный основной эффект пробного блока (5 тонов на блок) на время, затрачиваемое на замирание во время тренировки угашения (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило ( ris. 2D). Entonces hubo un efecto principal significativo del bloque de prueba (5 tonos por bloque) sobre el tiempo que se tarda en congelarse durante el entrenamiento de extinción (F(2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), lo que indica que se estaba produciendo un aprendizaje de extinción (Fig. .2D). ).接下来 ， 在 消退 训练 期间 ， 试块 （每 块 5 音） 对 冻结 时间 有 显着 的 主 效应 （F （2.884 ,54.80） = 8.331 ， P <0.001） ， 表明 发生 了 消退 学习 图 2d）））））））））））））））））））））））） 。接下来 ， 在 消退 训练 期间 ， 试块 （每 块 5 音） 对 冻结 时间 有 显着 的 主 效应 （F （2.884 ,54.80） = 8.331 ， P <0.001） ， 表明 发生 了 消退 学习 图 2d）））））））））））））））））））））））） 。 Затем, во время обучения угашению, пробные блоки (5 тонов на блок) оказали значительное основное влияние на время замирания (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило (рис .2D). Luego, durante el aprendizaje de extinción, los bloques de prueba (5 tonos por bloque) tuvieron un efecto principal significativo en el tiempo de desvanecimiento (F(2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), lo que indica que se estaba produciendo un aprendizaje de extinción (Fig. 2D) .Sin embargo, el grupo de extinción (F(1, 19) = 3,091, p = 0,095) no tuvo un efecto significativo en el tiempo de desvanecimiento durante todo el período de entrenamiento de extinción, y no hubo interacción entre el bloque de prueba y el grupo de extinción (F(4 , 19)) .76) = 1.890, p = 0.121) (Fig. 2D). Durante la sesión de prueba, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo en el tiempo dedicado a la congelación durante el período de referencia (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), de modo que el grupo de recuerdo del miedo se congeló significativamente. más que el grupo de buena extinción (Mean Rank Diff. = 10.57, p = 0.017), pero no el grupo de mala extinción (Mean Rank Diff. = − 3.714, p > 0.999) (Fig. 2D). Durante la sesión de prueba, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo en el tiempo dedicado a la congelación durante el período de referencia (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), de modo que el grupo de recuerdo del miedo se congeló significativamente. más que el grupo de buena extinción (Mean Rank Diff. = 10.57, p = 0.017), pero no el grupo de mala extinción (Mean Rank Diff. = − 3.714, p > 0.999) (Fig. 2D).Durante la sesión de prueba, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción y recuerdo del miedo en el tiempo dedicado a la congelación durante el período de referencia (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), de modo que el grupo recuerdo del miedo se congeló significativamente .больше, чем в группе хорошего вымирания (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не в группе плохого вымирания (средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). mayor que en el grupo de buena extinción (diferencia de rango medio = 10,57, p = 0,017) pero no en el grupo de extinción mala (diferencia de rango medio = -3,714, p > 0,999) (Figura 2D).在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 和 恐惧 回忆组 在 基线期 冻结 时间 方面 存在 显着 差异 （x2 (2) = 8.569 ， p = 0.014） ， 因此 恐惧 回忆组 冻结 显着 超过 良好 的 灭绝 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3,714，p > 0,999）（图2D）。在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻结 时间 方面 存在 显着 差异 （（（x2 (2) = 8.569 ， p = 0.014） ， 恐惧 回忆组 冻结 显着 良好 的 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组组 组 组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差绝组（平均秩差= – 3,714，p > 0,999）（图2D）。 В течение периода тестирования наблюдалась значительная разница между группой с хорошим угашением, группой с плохим угашением и группой с припоминанием страха с точки зрения времени замирания на исходном уровне (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), поэтому припоминание страха группа замерзает значительно чаще , чем группа с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не группа с плохим вымиранием (средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). Durante el período de prueba, hubo una diferencia significativa entre el grupo de buena extinción, el grupo de mala extinción y el grupo de recuerdo del miedo en términos de tiempo de congelación al inicio (X2(2) = 8,569, p = 0,014), por lo que el recuerdo del miedo El grupo se congela con mucha más frecuencia que el grupo con buena extinción (diferencia de rango medio = 10,57, p = 0,017), pero no el grupo con extinción deficiente (diferencia de rango medio = -3,714, p > 0,999) (Figura 2D).El grupo de buena extinción, el grupo de mala extinción y el grupo de recuerdo del miedo también tuvieron tiempos de atenuación significativamente diferentes durante la presentación del tono de la sesión de prueba (X2(2) = 14,93, p = 0,001), por lo que el grupo de buena extinción tuvo significativamente menos tiempo.tiempo de congelación que en el grupo de extinción débil (diferencia de rango medio = 9.286, p = 0.044) y el grupo de memoria de miedo (diferencia de rango medio = 13.86, p = 0.001) (Fig. 2D).
Diferencias individuales en el recuerdo de la extinción.(A) Esquema de los procedimientos quirúrgicos y conductuales.(B) Distribución de frecuencia que muestra las diferencias individuales en las puntuaciones de memoria que desaparecen.(C) Evidencia de que los grupos diseñados en base a puntajes de recuerdo de extinción calculados representan dos fenotipos diferentes.(D) Porcentaje medio de tiempo que las ratas se congelan por mala extinción, buena extinción y recuerdo del miedo en celdas de 30 segundos de una sesión de reflejo de miedo condicionado, en tonos 20, 30 s, colapsados ​​en 5 bloques durante la sesión de aprendizaje de extinción (4 tonos) .cada uno), y en cuatro tonos en sesiones de memorias de desvanecimiento y memorias de miedo.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001.
Se inyectó un indicador retrógrado en la IL (Fig. 3A) y se determinó el número de células GFP+ a lo largo del eje anteroposterior de la región de interés (Fig. 3B-F).Hubo una diferencia significativa en el número de células GFP+ entre la PVT anterior, media y posterior (X2(2) = 8,200, p = 0,017), por lo que mPVT mostró significativamente más células GFP+ que aPVT (rango medio) Diff.= 18,37, p = 0,035) y pPVT (Diferencia de rango medio = 17,71, p = 0,045) (Fig. 3C).Aunque varios animales no detectaron ninguna célula GFP+ en pCLA y, por lo tanto, no pudieron mapear la actividad en esta región, no hubo una diferencia significativa entre el CLA anterior, medio y posterior (X2(2) = 5,596, p = 0,061).Número de células GFP+ (Figura 3D).Luego, dado que se encontraron algunas células GFP+ en aBLA o avHPC en varias ratas, solo se analizaron la mitad y la parte posterior de estas áreas.El BLA medio y posterior (U = 393, p = 0,009) diferían significativamente en el número de células GFP+, por lo que pBLA mostró más proyecciones de IL que mBLA (Figura 3E).Del mismo modo, hubo una diferencia significativa entre las vHPC medias y posteriores, por lo que las pvHPC mostraron más proyecciones de IL que las mvHPC (U = 403,5, p = 0,014) (Figura 3F).La Figura 3G es una imagen de ejemplo que muestra células Fos, aavRG-GFP y doblemente marcadas.
Cuantifique los aferentes de IL en toda la región cerebral de interés.(A) Representación esquemática de la distribución de aavRG-CAG-GFP en IL de rata completa.(B) Imágenes representativas de marcadores retrógrados en diferentes ubicaciones anteroposteriores en la región del cerebro de interés.Cuantificación del marcaje retrógrado a lo largo del eje anteroposterior (C) tálamo paraventricular, (D) clavícula, (E) amígdala basolateral e (F) hipocampo ventral.(G) Imágenes representativas que muestran el etiquetado retrógrado de aavRG, el etiquetado de Fos y el doble etiquetado de aavRG y Fos en aPVT.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *r < 0,05, **r < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01。 *p < 0,05, **p < 0,01。 *r < 0,05, **r < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.Barra de escala 100 µm.El mapa cerebral de dominio público en el panel A se reproduce de Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, 3rd Edition, con licencia Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc )./4.0/) disponible para descargar en https://larrywswanson.com.
La actividad de Fos global y específica de la proyección de IL se analizó en aPVT, mPVT y pPVT en todas las ratas.No hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células caseras en la expresión de Fos en aPVT (X2 (3) = 3.888, p = 0.274) (Fig. 4A), ni hubo una correlación significativa entre Fos en aPVT entre expresión y recuerdo de extinción (rs = 0,092, p = 0,691) (Figura 4B) o entre la expresión de Fos en aferentes de aPVT IL y recuerdo de extinción (rs = 0,143, p = 0,537) (Figura 4D).Sin embargo, en los aferentes de aPVT IL, la expresión de Fos difirió significativamente entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y células de origen (X2(3) = 15,05, p = 0,002), por lo que el grupo de recuerdo del miedo mostró una extinción relativamente buena.regresión (diferencia de rango medio = 11,54, p = 0,003), regresión deficiente (diferencia de rango medio = 10,57, p = 0,034) y celda de origen (diferencia de rango medio = 12,79, p = 0,005) grupos (Fig. 4C).Además, no hubo diferencias significativas entre la buena extinción, la mala extinción, el recuerdo del miedo y los grupos de células caseras para la expresión de Fos en mPVT (X2 (3) = 2,272, p = 0,518) (Fig. 4E) y para la expresión de Fos en mPVT..Correlación significativa con el recuerdo de extinción (rs = 0,168 p = 0,468) (Figura 4F).Aunque hubo una diferencia significativa entre los grupos bueno, malo, recuerdo del miedo y células caseras en la expresión de Fos en células mPVT aferentes de IL (X2 (3) = 9.252, p = 0.026), la comparación post hoc no reveló ninguno o dos.Diferencias significativas entre grupos (Figura 4G).Además, no hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en células mPVT aferentes a IL y el recuerdo de extinción (rs = 0,174, p = 0,450) (Figura 4H). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), de modo que el grupo de buena extinción (Mean Rank Dif. = 14,96, p = 0,010), pero no la extinción pobre (diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) o el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 2,571, p > 0,999), mostró más expresión de Fos que el grupo de jaulas caseras (Fig. 4I). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), de modo que el grupo de buena extinción (Mean Rank Dif. = 14,96, p = 0,010), pero no la extinción pobre (diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) o el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 2,571, p > 0,999), mostró más expresión de Fos que el grupo de jaulas caseras (Fig. 4I). Далее, наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), так что группа с хорошим угашением (средний ранг Diff. = 14,96, p = 0,010), но не в группе плохого угашения (средняя ранговая разница = 12,86, p = 0,113) или группы воспоминаний о страхе (средняя ранговая разница = 2,571, p > 0,999), демонстрировалась более выраженная экспрессия Fos, чем в группе группа домашних клеток (рис. 4I). Además, hubo una diferencia significativa entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células caseras en la expresión de Fos en pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), de modo que el grupo de buena extinción (diferencia de rango medio. = 14,96, p = 0,010), pero no en el grupo de extinción pobre (diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) ni en el grupo de memoria de miedo (diferencia de rango medio = 2,571, p > 0,999), mostró una expresión de Fos más pronunciada que en el grupo celular de origen (Figura 4I).其次 ， ppvt 中 fos 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 家笼组 之间 存在 显着 差异 （x2 （3） = 13.89 ， P = 0.003） 使得 消组 （（Media Rank Diff.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Diferencia media de rango = 12,86, p = 0,113) 或恐惧回忆组(Diferencia media de rango = 2,571, p > 0,999)，攬家绛（I ）。= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113)）。En segundo lugar, hubo diferencias significativas en la expresión de Fos en pPVT entre los grupos bueno, malo, recuerdo del miedo y células caseras (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), lo que hace que el grupo de buena ingesta (diferencia de rango medio = 14,96)., p = 0,010), но не хуже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) или группе отзыва страха (средняя разница рангов = 2,571, p > 0,999), чем в группе домашней клетки (рис. 4I) . , p = 0,010), pero no peor en extinción (diferencia de rango medio = 12,86, p = 0,113) o grupo de recuerdo de miedo (diferencia de rango medio = 2,571, p> 0,999) que el grupo de células caseras (Figura 4I)..Sin embargo, no hubo una correlación significativa entre la expresión de pPVT Fos y el recuerdo de extinción (rs = 0,051, p = 0,825) (Figura 4J).Finalmente, hubo una diferencia significativa en la expresión de Fos en aferentes pPVT IL entre los grupos con buena extinción, mala extinción, recuerdos de miedo y en las células caseras (X2 (3) = 12.34 p = 0.006), por lo que la buena expresión de Fos en IL- fue peor que en los grupos de extinción (diferencia de rango medio = 12,54, p = 0,014) y en la celda de origen (diferencia de rango medio = 12,89, p = 0,049) (Fig. 4K) y se correlacionó significativamente con aferentes IL dentro de pPVT Entre activación y revocación de la extinción, un mejor recuerdo de la extinción se asoció con una mayor activación de estos aferentes IL (rs = -0.438, p = 0.047) (Figura 4L).
La actividad de Fos aumentó en los aferentes IL del tálamo paraventricular posterior (PVT) en ratas, lo que mostró una buena regresión.(A) No hubo diferencias significativas entre los grupos en la expresión de Fos en aPVT.(B) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de extinción en aPVT.(C) El grupo de recuerdo del miedo mostró una mayor expresión de Fos en los aferentes de IL en comparación con todos los demás grupos.(D) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en aPVT.(E) No hubo diferencias significativas entre grupos en la expresión de Fos en mPVT.(F) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y la memoria de extinción en mPVT.(G) La expresión de Fos en células IL aferentes en mPVT no difirió significativamente entre grupos.(H) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en mPVT.(I) Un grupo bien extinguido, pero ningún otro grupo, mostró una mayor actividad de Fos en pPVT en comparación con el grupo de la jaula doméstica.(J) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de extinción en pPVT.(K) El grupo de buena extinción mostró una mayor expresión de Fos en las células aferentes de IL en comparación con el grupo de extinción débil y el grupo de células caseras.(L) Existe una correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes IL y el recuerdo de extinción, por lo que un buen recuerdo de extinción se asocia con una mayor expresión de Fos en aferentes IL.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *r < 0,05, **r < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01。 *p < 0,05, **p < 0,01。 *r < 0,05, **r < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.
A continuación, se analizó en todos los grupos la actividad de Fos global y específica de la proyección de IL en aCLA y mCLA de ratas. Hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), de modo que el grupo de recuerdo del miedo (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), pero ni los grupos pobres (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) ni los de buena extinción (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) mostraron más expresión de Fos que el grupo de jaula ( Figura 5A). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), de modo que el grupo de recuerdo del miedo (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), pero ni los grupos pobres (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) ni los de buena extinción (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) mostraron más expresión de Fos que el grupo de jaula ( Figura 5A). Между группами с хорошим угашением, плохим угашением, припоминанием страха и домашними клетками наблюдалась значительная разница в экспрессии Fos в aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), так что группа припоминания страха (среднее ранговое различие = 14,50, p = 0,049), но ни плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), ни группа с хорошим вымиранием (средняя ранговая разница = 4,607, p > 0,999) не демонстрировали большей экспрессии Fos, чем группа в домашней клетке ( Рис .5A). Hubo una diferencia significativa en la expresión de aCLA Fos entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y células caseras (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), de modo que el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 14,50, p = 0,049), pero ni el pobre (diferencia de rango medio = 10,21, p = 0,373) ni el grupo de extinción buena (diferencia de rango medio = 4,607, p > 0,999) mostraron más expresión de Fos que el grupo de células caseras (Fig. 5A) . Acla 中 fos 表达 的 良好 消退 、 消退差 、 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 (x2 (3) = 8.455, p = 0.036) ， 因此 恐惧 回忆组 (rango medio DiFf. = 14.50 ， P = P = 0.049） ， 但 无论是 差 （平均 秩差 = 10.21 ， P = 0.373） 还是 良好 灭绝 （平均 秩差 = 4.607 ， P> 0.999） 组 ， 都 显示 出 比 家庭 笼组 更 多 的 的 的 表达 图 5A) 。 Acla 中 fos 表达 的 消退 、 消退差 、 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 差异 差异 差异 差异 (x2 (3) = 8.455, p = 0.036) ， 因此 恐惧 回忆组 回忆组 回忆组 (media ( Rango diff. = 14.50 ， p = p = p = p = p = 14. 0.049） ， 但 无论是 差 平均 秩差 秩差 = 10.21 ， p = 0.373） 良好 灭绝 （平均 秩差 秩差 = 4.607 ， p> 5a) Была значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, отзывом страха и домашней клеткой по экспрессии Fos в aCLA (X2(3) = 8,455, p = 0,036), поэтому группа отзыва страха (среднее ранговое различие = 14,50) , p = 0,049), но группы с плохим (средняя разница рангов = 10,21, p = 0,373) и с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 4,607, p > 0,999) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа с домашней клеткой (рис. 5A). Hubo una diferencia significativa entre buena extinción, mala extinción, recuerdo de miedo y grupos de células caseras en la expresión de aCLA Fos (X2(3) = 8,455, p = 0,036), por lo que el grupo de recuerdo de miedo (diferencia de rango medio = 14,50), p = 0,049 ), pero los grupos con baja (diferencia de rango medio = 10,21, p = 0,373) y buena extinción (diferencia de rango medio = 4,607, p> 0,999) mostraron una expresión de Fos más alta que el grupo de células caseras (Fig. 5A). .No hubo una correlación significativa entre la expresión global de Fos en (rs = 0,036, p = 0,876) (Figura 5B) o la expresión de Fos en células aferentes IL aCLA (rs = -0,282, p = 0,215) y el recuerdo de extinción (Figura 5B)..5D), tampoco hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células caseras en la expresión de Fos en aferentes aCLA IL (X2(3) = 6.722, p = 0.081) (Figura 5C)..). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el mCLA (X2 (3) = 10.12, p = 0.018) tal que el grupo de buena extinción (Mean Rank Diff = 12,93, p = 0,038), pero ni la extinción pobre (Mean Rank Diff. = 5,143, p > 0,999) ni los grupos de recuerdo de miedo (Mean Rank Diff. = 14,00, p = 0,063) mostraron una expresión significativamente mayor de Fos en el mCLA en relación con el grupo de la jaula de casa (Fig. 5E). A continuación, hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el mCLA (X2 (3) = 10.12, p = 0.018) tal que el grupo de buena extinción (Mean Rank Diff = 12,93, p = 0,038), pero ni la extinción pobre (Mean Rank Diff. = 5,143, p > 0,999) ni los grupos de recuerdo de miedo (Mean Rank Diff. = 14,00, p = 0,063) mostraron una expresión significativamente mayor de Fos en el mCLA en relación con el grupo de la jaula de casa (Fig. 5E). Затем наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, воспоминаниями о страхе и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), так что группа с хорошим угашением (средняя разница рангов . = 12,93, p = 0,038), но ни группы плохого угашения (средняя ранговая разница = 5,143, p > 0,999), ни группы отзыва страха (средняя ранговая разница = 14,00, p = 0,063) не показали значительно большей экспрессии Fos en mCLA. Entonces hubo una diferencia significativa entre buena extinción, mala extinción, recuerdos de miedo y grupos de células caseras en la expresión de mCLA Fos (X2 (3) = 10.12, p = 0.018), de modo que el grupo de buena extinción (diferencia media rango = 12.93, p = 0,038), pero ni los grupos de extinción pobre (diferencia de rango medio = 5,143, p > 0,999) ni los grupos de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 14,00, p = 0,063) mostraron una expresión de Fos significativamente mayor en mCLA.en comparación con el grupo de la jaula de casa (Figura 5E).接下来 ， 在 McLa 中 的 fos 表达 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 、 恐惧 回忆组 家庭 笼组 之间 显着 差异 （x2 （3） = 10.12 ， p = 0.018） ， 良好 （（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（ （（（ Diferencia de clasificación media.= 12.93, p = 0.038) ， 但 在 MCLA 中 ， 弱消退 （平均 秩差 = 5.143 ， P> 0.999） 和 恐惧 回忆组 （平均 秩差 = 14.00 ， P = 0.063） 均 显示 出 更 多 的 Fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 = 12.93, p = 0.038) ， 在 在 McLa 中 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5.143 ， P> 0.999） 和 回忆组 （平均 = 14.00 ， p = 0.063） 未 显示 更 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的fos Далее, в экспрессии Fos в mCLA наблюдалась значительная разница между группой с хорошим угасанием, группой с плохим угасанием, группой с отзывом о страхе и группой с домашней клеткой (X2(3) = 10,12, p = 0,018), так, группа хорошего угашения (средняя разность рангов = 12,93, p = 0,038), но в mCLA ни слабое угасание (средняя разница рангов = 5,143, p > 0,999), ни группа отзыва страха (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063) показали лучшую экспрессию Много Fos по сравнению с группой с домашней клеткой (Рисунок 5E). Además, hubo una diferencia significativa en la expresión de Fos en mCLA entre el grupo de buena extinción, el grupo de mala extinción, el grupo de retroalimentación de miedo y el grupo de células caseras (X2 (3) = 10.12, p = 0.018), por lo tanto, el buen extinción (diferencia de rango medio = 12,93, p = 0,038), pero en mCLA ni la extinción débil (diferencia de rango medio = 5,143, p > 0,999) ni el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 14,00, p = 0,999) = 0,063) mostraron mejor Expresión de Multi Fos en comparación con el grupo de células caseras (Figura 5E).Sin embargo, la expresión global de Fos en mCLA (rs = 0.321, p = 0.156) (Fig. 5F) o en células IL mCLA aferentes (rs = -0.121, p = 0.602) y el recuerdo de extinción (Fig. 5H), no hubo diferencia significativa entre grupos con buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y una célula casera para la expresión de Fos en células aferentes IL mCLA (X2 (3) = 4.923, p = 0.178) (Figura 5G).
La actividad de Fos se elevó en la mitad del claustro en ratas con buena memoria de extinción.(A) El grupo de recuerdo del miedo, pero no los otros grupos, mostró una mayor actividad de Fos en comparación con el grupo de células caseras en aCLA.(B) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en aCLA y el recuerdo de extinción.(C) La expresión de Fos en células aCLA aferentes de IL no difirió significativamente entre los grupos.(D) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes IL y el recuerdo de extinción en aCLA.(E) El grupo bien extinguido, pero no los otros grupos, mostró una mayor actividad de Fos en mCLA en comparación con el grupo de células caseras.(F) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de extinción en mCLA.(G) La expresión de Fos en células aferentes de IL mCLA no difirió significativamente entre los grupos.(H) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en mCLA.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. * p < 0,05. * p < 0,05. *p < 0,05. * p < 0,05. *p < 0,05。 *p < 0,05。 *p < 0,05. * p < 0,05.
Luego, se analizó la actividad de Fos global y específica de proyección de IL en mBLA y pBLA en todos los grupos de ratas.No hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células caseras en la expresión de Fos en mBLA (X2 (3) = 0.944, p = 0.815) (Figura 6A).Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos con buena regresión, mala regresión, recuerdo del miedo y expresión de Fos de células caseras en células aferentes IL mBLA (X2 (3) = 0.518, p = 0.915) (Figura 6C).Además, no hubo una correlación significativa entre la expresión global de Fos en mBLA (rs = 0,126, p = 0,588) (Figura 6B) y la expresión de Fos en células aferentes de IL mBLA (rs = 0,200, p = 0,385) (rs = 0,200, p = 0,385).p = 0,385).Figura 6D) y memoria de extinción.Tampoco hubo diferencias significativas en la extinción buena, la extinción pobre, la memoria del miedo y los grupos de células caseras en la expresión de Fos en pBLA (X2 (3) = 4.246, p = 0.236) (Fig. 6E), y tampoco hubo diferencia significativa en pBLA Bueno.extinción, extinción deficiente, recuerdo del miedo y grupos de células de origen en la expresión de Fos en células aferentes de IL (X2 (3) = 1.954, p = 0.582) (Figura 6G).Finalmente, expresión global de Fos en pBLA (rs = 0.070, p = 0.762) (Fig. 6F) y expresión de Fos en células aferentes pBLA IL (rs = 0.122, p = 0.597) y recuerdo de extinción (Fig. 6H).
Las diferencias individuales en la reproducción de extinción no se asignaron a las diferencias en la expresión de Fos en la amígdala basolateral.(A) No hubo diferencias significativas entre grupos en la expresión de Fos en mBLA.(B) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de extinción en mBLA.(C) La expresión de Fos en células aferentes de IL mBLA no difirió significativamente entre los grupos.(D) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en células aferentes de IL y el recuerdo de extinción en mBLA.(E) No hubo diferencias significativas entre grupos en la expresión de Fos en pBLA.(F) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de extinción en pBLA.(G) La expresión de Fos en células IL pBLA aferentes no difirió significativamente entre los grupos.(H) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en células aferentes de IL y el recuerdo de extinción en pBLA.Las barras de error representan la desviación estándar de la media.
Finalmente, se analizó la actividad de Fos global y específica de proyección de IL en mvHPC y pvHPC en todas las ratas. Hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), de modo que la buena extinción (Mean Rank Diff. = 13,29 , p = 0,031), pero ni los grupos de extinción pobre (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) ni el recuerdo del miedo (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) mostraron más expresión de Fos que el grupo de jaula (Fig. 7A). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y jaula en casa en la expresión de Fos en el mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), de modo que la buena extinción (Mean Rank Diff. = 13,29 , p = 0,031), pero ni los grupos de extinción pobre (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) ni el recuerdo del miedo (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) mostraron más expresión de Fos que el grupo de jaula (Fig. 7A). Между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха и домашними клетками наблюдалась значительная разница в экспрессии Fos в mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), так что хорошее угасание (средняя ранговая разница = 13,29) , p = 0,031), но ни в группах с плохим угасанием (средняя ранговая разница = 6,857, p > 0,999), ни в группе с отзывом страха (средняя ранговая разница = 8,000, p = 0,864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с домашней клеткой (ris. 7А). Hubo una diferencia significativa en la expresión de mvHPC Fos entre los grupos con buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y células caseras (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), por lo que la extinción fue buena (diferencia de rango medio = 13,29), p = 0,031), pero ni en el grupo de extinción pobre (diferencia de rango medio = 6,857, p > 0,999) ni en el grupo de recuerdo del miedo (diferencia de rango medio = 8,000, p = 0,864) la expresión de Fos fue mayor que en el grupo de hogar.celular (Fig. 7A). MVHPC 中 FOS 表达 的 良好 消退 、 不良 消退 、 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 （X2 (3) = 8.056, P = 0.045） ， 因此 良好 消退 （平均 秩差 秩差 = 13.29）） P = 0.031 ） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 = 6.857 ， P> 0.999） 还是 恐惧 回忆 （平均 秩差 = 8.000 ， P = 0.864） 组都 出 比 比 笼组 笼组 更 多 的 的 表达 表达 图 2）。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。 mvHPC 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 之间 存在 显着 差异 （（x2 (3) = 8.056, p = 0.045） ， 良好 （（（平均 秩差 秩差 = 13.29） p = 0.031） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6.857 ， P> 0.999） 还 是 恐惧 （平均 秩差 秩差 = 8.000 ， P = 0.864） 组 都 出 家庭 笼组 多 的 的 表达 图 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 。。。。 图 图 图 图 图 图 图 eléctrica )))))))))))))))))))))))))))))) Имелась значительная разница между группами «хорошо», «плохо», «припоминание страха» и «домашняя клетка» для экспрессии Fos в mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) и, следовательно, хорошая регрессия (средняя разница рангов = 13,29), p = 0,031), но группы со слабым угасанием (средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и воспоминания о страхе (средняя разница рангов = 8,000, p = 0,864) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа в домашней клетке (рис. 2). Hubo una diferencia significativa entre los grupos bueno, malo, recuerdo del miedo y células caseras para la expresión de Fos en mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045) y, por lo tanto, una buena regresión (diferencia de rango medio = 13,29), p = 0,031), pero los grupos con extinción débil (diferencia de rango medio = 6,857, p > 0,999) y recuerdos de miedo (diferencia de rango medio = 8,000, p = 0,864) mostraron una mayor expresión de Fos que el grupo en la jaula (Fig. 2).7A).Sin embargo, no hubo diferencia significativa (X2(3) = 4,893, p = 0,180) (Figura 7C).Además, no hubo una correlación significativa entre la expresión global de Fos en mvHPC (rs = -0,233, p = 0,309) (Figura 7B) y la expresión de Fos en células IL aferentes de mvHPC (rs = 0,056, p = 0,810) (Figura 7D).y un informe sobre la desaparición.Además, no hubo diferencias significativas entre buena extinción, mala extinción, recuerdo del miedo y grupos de células caseras en la expresión de Fos en pvHPC (X2(3) = 3,623, p = 0,353) (Figura 7E), y no hubo diferencias significativas.diferencia en la buena regresión de la expresión de Fos en células IL aferentes pvHPC, mala regresión, memoria de miedo y grupos de células caseras (X2 (3) = 3.871, p = 0.276) (Fig. 7G).Finalmente, no hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos global de pvHPC (rs = −0.127, p = 0.584) (Figura 7F) y la expresión de Fos en células pvHPC aferentes a IL (rs = 0.176, p = 0.447) y el recuerdo de extinción (Figura 7F). ).7H).
La expresión de Fos está elevada en el hipocampo ventral de las ratas, lo que indica una buena extinción de la memoria.(A) El grupo bien extinguido, pero no los otros grupos, mostró una mayor expresión de Fos en mvHPC en comparación con el grupo de células caseras.(B) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de extinción en mvPHC.(C) La expresión de Fos en células IL aferentes mvHPC no difirió significativamente entre los grupos.(D) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes IL y el recuerdo de extinción en mvHPC.(E) No hubo diferencias significativas entre los grupos en la expresión de Fos en pvHPC.(F) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos y el recuerdo de extinción en pvHPC.(G) La expresión de Fos en células IL aferentes de pVHPC no difirió significativamente entre los grupos.(H) No hubo una correlación significativa entre la expresión de Fos en aferentes de IL y el recuerdo de extinción en pvHPC.Las barras de error representan la desviación estándar de la media. * p < 0,05. * p < 0,05. *p < 0,05. * p < 0,05. *p < 0,05。 *p < 0,05。 *p < 0,05. * p < 0,05.Nuestro análisis primario para todas las regiones mostró una comparación en tres niveles a lo largo del eje anteroposterior, aunque también analizamos cada región que colapsó a lo largo del eje anteroposterior.Los resultados de estos análisis se presentan en la tabla 1.
Aquí probamos si las diferencias individuales en el recuerdo de extinción se reflejarían en diferentes patrones de actividad aferente en la corteza límbica inferior.Con este fin, evaluamos la actividad de Fos en las proyecciones de IL del tálamo paraventricular, el claustro, la amígdala basolateral y el hipocampo ventral después de la repetición de la extinción.En las células que proyectan IL, encontramos una mayor actividad en la región posterior de PVT en ratas que exhibieron un buen recuerdo de la extinción en comparación con las ratas con una extinción deficiente.No hubo diferencias en los aferentes de IL del núcleo clavicular, el hipocampo ventral o la amígdala basolateral.Además de las células que proyectan IL, se observó un aumento de la actividad neuronal en áreas seleccionadas del claustro de rata y el hipocampo ventral con buena resolución.Nuestros resultados indican que la memoria de extinción exitosa está organizada por proyecciones PVT específicas a células dirigidas a IL y no IL en el claustrum y el hipocampo ventral.
Descubrimos que la predicción de PVT IL estaba activa en ratas que mostraban un buen recuerdo de extinción, lo que es consistente con un estudio reciente que muestra que se requiere PVT para el recuerdo de extinción.Este estudio no usó manipulaciones específicas de la subregión, pero mostró que tanto las proyecciones de PVT en la amígdala central lateral como las proyecciones de IL en PVT eran necesarias para reproducir la extinción.Nuestros resultados indican que, además de la cadena IL-PVT-CeL, también puede ser necesaria una entrada posterior a la PVT en IL para el recuerdo de extinción.Por lo tanto, resulta que tanto las conexiones IL eferentes como aferentes están involucradas en la reproducción de la extinción.Un próximo paso importante es determinar qué hace que pPVT señale la reproducción de extinción a nivel del circuito neuronal.Además de la relación con IL, estudios previos de seguimiento de conductos31,32 han demostrado que pPVT recibe información de la sustancia gris periacueductal ventral (vPAG), que está asociada con el aprendizaje de extinción33,34,35,36.Aunque no se ha establecido el papel de vPAG en el recuerdo de extinción, la predicción de pPVT por vPAG es un candidato atractivo debido a su densidad y la participación de ambas regiones en la generación de evidencia previa de extinción de miedo.
Otro aspecto importante de nuestros resultados de PVT es que están especializados a lo largo de su eje anterior-posterior.Sorprendentemente, la actividad neuronal de la proyección PVT en IL se correlaciona con el estado de comportamiento opuesto, de modo que la actividad de proyección pre-PVT en IL se asocia con el recuerdo del miedo, mientras que la proyección pPVT está activa después de la extinción exitosa del recuerdo (es decir, el miedo).Esta heterogeneidad funcional dentro del PVT no es sorprendente dado el trabajo previo [discutido en 37].Un ejemplo sorprendente de distribución funcional en PVT ha surgido recientemente en un estudio que ha caracterizado las propiedades de tipos de células específicas en PVT.Este estudio muestra que las células de dopamina que expresan DRD2 se expresan predominantemente en pPVT, inervan la corteza de las extremidades anteriores y responden a estímulos aversivos.La segunda población celular se expresa predominantemente en aPVT y marca la transición a un estado de baja excitación fisiológica e inerva la corteza de las extremidades inferiores.Nuestros resultados difícilmente encajan en este patrón, ya que las células aPVT que proyectan IL están activas durante el recuerdo del miedo, mientras que las proyecciones de pPVT están activas y los animales muestran bajos niveles de miedo.Hay al menos dos posibles explicaciones para la aparente discrepancia.En primer lugar, los tipos de células identificados no se encuentran exclusivamente en un sitio anteroposterior de la TVV.Por lo tanto, las células pPVT activas que proyectan IL en ratas con buena memoria de extinción pueden pertenecer a una clase de células que es más probable que se detecten en aPVT y señalen una transición a un estado de baja excitación.Lo mismo puede ser cierto para las células que proyectan IL en aPVT activadas después de la memoria del miedo.En segundo lugar, estudios de rastreo previos han identificado la presencia de pPVT que proyectan IL3, aunque algunos parecen derivar de células que contienen DRD2, otros tipos de células pueden proyectarse a IL y activarse tras la reproducción exitosa de la extinción.
Aunque el objetivo de este estudio era identificar diferencias entre ratas que presentaban diferentes fenotipos de extinción, estos experimentos también revelaron nuevos datos relacionados con los mecanismos de memoria del miedo.Curiosamente, encontramos una mayor actividad de Fos en el CLA anterior en ratas con memoria de miedo.
La clavícula se posiciona como el centro de la comunicación cortical y está involucrada en procesos que van desde la integración sensorial hasta la atención y el sueño40,41,42,43.Existe evidencia limitada sobre cómo el claustrum está involucrado en el condicionamiento del miedo o la expresión del miedo, sin embargo, investigaciones anteriores han demostrado que la expresión contextual del miedo está involucrada en la actividad de Fos en el claustrum.Recientemente se informó que la inhibición de las proyecciones de atresia a la corteza entorrinal durante el condicionamiento del miedo contextual perjudica la formación de la memoria a largo plazo, aunque no se ha probado su necesidad de expresión del miedo.En el mismo estudio, se observó una mayor activación de Fos cuando los animales se expusieron a un entorno nuevo en comparación con los ratones expuestos a un entorno familiar.Con esto en mente, la activación de CLA que informamos aquí puede deberse a la exposición a la nueva cámara durante la prueba, en lugar del miedo a la retirada en sí.Para caracterizar con mayor precisión la función de los bloqueos en el miedo y el procesamiento situacional, los estudios futuros deberían utilizar la manipulación de bloqueos específicos.
Aunque trabajos previos han demostrado que la PVT está asociada con la expresión de la memoria del miedo,45,46,47 no observamos ningún cambio en la expresión total de Fos en ratas cuando recordaron el miedo 48 horas después del condicionamiento.Esta diferencia puede explicarse por varios factores, incluido el trabajo previo que probó el miedo a las señales discretas en el mismo contexto en el que tuvo lugar el condicionamiento, mientras que en nuestro experimento, las pruebas se realizaron en una habitación nueva.Además, sacrificamos a nuestros animales 60 minutos después de la prueba, mientras que el trabajo anterior utilizó un punto de tiempo de 90 minutos.Finalmente, en estudios previos, la prueba se llevó a cabo en una habitación donde los animales podían responder con apetito, mientras que en nuestro trabajo, las ratas se probaron sin una respuesta de apetito.Si bien esto permite cierto grado de inhibición condicionada, existe evidencia de que permitir que los animales inhiban la presión para obtener comida mientras se prueba si temen las señales crea un conflicto motivacional (es decir, miedo versus recompensa), que es un factor estimulante clave.participación PVT48, 49. .
Se sabe que la amígdala basolateral está involucrada en la adquisición de la extinción del miedo50,51 y hay evidencia de que las proyecciones de BLA a IL también están involucradas en este proceso23.Sin embargo, no está claro si el BLA y sus conexiones están involucrados en el retorno de la extinción.Los estudios de imágenes23,28 han demostrado una mayor actividad de BLA en animales que recuerdan recuerdos desvanecidos.Si bien nuestro trabajo anterior no mostró diferencias en la activación de BLA entre ratas de extinción buenas y malas, nuestros resultados aquí sugieren que el recuerdo de la extinción generalmente no afecta a BLA o la activación en la predicción de BLA IL.De acuerdo con nuestros hallazgos, aunque los estudios de manipulación de circuitos sugieren que las entradas de IL al BLA son importantes para el aprendizaje de extinción, no son necesarias para el recuerdo de extinción.Sin embargo, el papel del BLA no puede ignorarse por completo, ya que la evidencia reciente sugiere que se requieren ciertos tipos de células en el BLA para reproducir la extinción.
En particular, el recuerdo del miedo no resultó en la activación de Fos en el BLA, ya que estudios previos de lesiones, drogas e imágenes han implicado esta área en la expresión del miedo y/o la reconsolidación del miedo después de la recuperación54,55,56,57.Los datos presentados aquí combinan el subnúcleo basal y lateral de la amígdala, y los datos anteriores sugieren que la expresión del miedo impulsa la actividad de Fos en el lado dorsal del núcleo lateral.Analizamos los datos subyacentes y laterales por separado, pero no hubo diferencia en ninguno de los dos casos (datos no mostrados) y ambas áreas colapsaron en los datos que presentamos aquí.No analizamos subregiones de la amígdala lateral, por lo que los cambios específicos en esta área pueden estar enmascarados.Otra posibilidad de que no haya cambios en la actividad de Fos en BLA se debe a la sincronización de los recuerdos de miedo en comparación con el condicionamiento.Algunos trabajos anteriores han demostrado que la contribución de BLA a la expresión del miedo disminuye con el tiempo después del condicionamiento, de modo que la expresión depende de BLA a las 24 horas del condicionamiento pero es independiente a los 7 días (ref. 45 pero véase 58).ocurrió 48 horas después del entrenamiento, lo que hace que la falta de cambios en la actividad de Fos en este momento probablemente refleje cambios dependientes del tiempo en la participación de BLA en la expresión del miedo.
Finalmente, encontramos evidencia de que la memoria de extinción exitosa está asociada con el hipocampo ventral.Esto es característico de las vHPC "intermedias", ya que no se observó el mismo patrón en la región posterior.De acuerdo con el trabajo anterior, no encontramos cambios en la activación de Fos en los IL de vHPC aferentes.Existe evidencia sustancial de que se requiere vHPC28,60,61 para la actualización del miedo cuando CS ocurre fuera del contexto en el que ocurre el desvanecimiento, y que esto depende, al menos en parte, de la entrada de vHPC en IL13.Sobre la base de estos resultados anteriores, esperaríamos que el desvanecimiento deficiente se asocie con una mayor actividad de IL prevista de vHPC.Sin embargo, este no fue el caso ya que no hubo diferencia en la actividad de Fos en vHPC marcados retrógrados proyectados con IL o células no marcadas en vHPC.Esto sugiere que la incapacidad de recordar el desvanecimiento en el contexto del desvanecimiento puede desencadenar un mecanismo diferente al miedo a la renovación.
Es importante tener en cuenta algunas de las limitaciones inherentes al diseño y al análisis y cómo afectan nuestras conclusiones.Primero, dividimos a los animales en tercios superior e inferior, y a los ratones en "buenos" y "malos" en función de las puntuaciones de memoria de extinción.Esto se hace para evitar esquemas de grupo que dividan a los animales en grupos separados del centro de la distribución, o esquemas de grupo que excluyan a los animales del centro de la distribución, como la separación por mediana o la comparación de los tercios superior e inferior de las ratas. .queremos evitar esta situación porque la división mediana no refleja la variabilidad de las respuestas humanas al trauma que estamos tratando de modelar.Además, si bien la comparación de los tercios superior e inferior de las ratas nos permite comparar grupos de tamaño similar, este enfoque ignora los animales en el centro de distribución y no refleja con precisión la variabilidad en las reacciones a las lesiones.Si bien nuestro método puede sufrir problemas con la varianza heterogénea y la comparación de grupos con tamaños de muestra desiguales, captura lo que estamos tratando de imitar mejor que los métodos alternativos.
Los resultados presentados aquí nos ayudan a comprender mejor cómo las diferencias individuales en el recuerdo de la extinción se reflejan en las diferencias en la actividad del circuito neuronal.Nuestros hallazgos pueden ser relevantes para el trastorno de estrés postraumático, que se sabe que está asociado con un miedo excesivo y una incapacidad para eliminar las respuestas al miedo.Mostramos que las diferencias en el recuerdo de extinción están asociadas con diferencias en la actividad neuronal intrínseca y extrínseca proyectada en IL.Estas diferencias se distribuyeron en distintas regiones a lo largo del eje anteroposterior, lo que destaca aún más la importancia de evaluar la función cerebral a nivel subregional.Las desventajas del método actual incluyen la relevancia del estudio y el enfoque en roedores machos.La investigación futura debería determinar los mecanismos neurobiológicos que subyacen al aprendizaje de extinción en roedores hembra y utilizar métodos para extraer inferencias causales.
Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados en el estudio actual están disponibles de los respectivos autores previa solicitud razonable.
Condicionamiento Pavlov IP: un estudio de la actividad fisiológica de la corteza cerebral.(Prensa de la Universidad de Oxford, 1927).
Rothbaum, BO y Davis, M. Aplicación de los principios de aprendizaje al tratamiento de las reacciones postraumáticas. Rothbaum, BO y Davis, M. Aplicación de los principios de aprendizaje al tratamiento de las reacciones postraumáticas.Rotbaum BO y Davis M. Aplicación de principios de aprendizaje al tratamiento de reacciones postraumáticas.Rotbaum BO y Davis M. Aplicación de principios de aprendizaje en el tratamiento de reacciones postraumáticas.Instalar en pc.Colegio de Nueva York.la ciencia.1008(1), 112-121 (2003).
Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Revisión de la terapia de exposición: un estándar de oro para el tratamiento del PTSD. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Revisión de la terapia de exposición: un estándar de oro para el tratamiento del PTSD.Rauch SA, Eftekhari A. y Ruzek DI Una revisión de la terapia de exposición: el tratamiento estándar de oro para el trastorno de estrés postraumático. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI 暴露疗法回顾：PTSD 治疗的黄金标准。 Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Revisión de la terapia de exposición: El estándar de oro para el tratamiento del PTSD.Rauch, SA, Eftekhari, A. y Ruzek, DI Una revisión de la terapia de exposición: el tratamiento estándar de oro para el trastorno de estrés postraumático.J. Rehabilitación.desarrollo de yacimientos 49, 679–687.https://doi.org/10.1682/jrrd.2011.08.0152 (2012).
Foa, EB Terapia de larga exposición: pasado, presente y futuro.Represión de la ansiedad 28, 1043–1047.https://doi.org/10.1002/da.20907 (2011).
Sr. Millard et al.Causas existenciales y adquiridas de pérdida de memoria en el trastorno de estrés postraumático: hallazgos de un estudio de gemelos.J. Psiquiatra.tanque de almacenamiento.42(7), 515-520 (2008).
Sr. Millard et al.La base neurobiológica de la incapacidad para recordar recuerdos que se desvanecen en el trastorno de estrés postraumático.biología.Psicología.66(12), 1075-1082 (2009).
Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: aislamiento de fenotipos de reactividad al miedo y recuperación del miedo. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: aislamiento de fenotipos de reactividad al miedo y recuperación del miedo.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. y LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: diferenciación de fenotipos de reactividad al miedo y restablecimiento del miedo. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. y LeDoux, JE. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: aislamiento de la respuesta al miedo y tabla de recuperación del miedo.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. y LeDoux, JE Diferencias individuales en el miedo: el aislamiento de las respuestas al miedo y el fenotipo de la recuperación del miedo.J. Trauma.presión 20(4), 413–422 (2007).
Russo, AS & Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice la variación interindividual en la extinción del miedo. Russo, AS & Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice la variación interindividual en la extinción del miedo.Russo, AS y Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice diferencias individuales en la extinción del miedo. Russo, AS y Parsons, RG. Russo, AS y Parsons, RGRusso, AS y Parsons, RG La respuesta de sobresalto acústico en ratas predice diferencias individuales en la extinción del miedo.Neurobiología.estudiar.Memoria.139, 157–164 (2017).
Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG La variabilidad individual en el recuerdo de la extinción del miedo está asociada con la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógeno en la corteza infralímbica. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG La variabilidad individual en el recuerdo de la extinción del miedo está asociada con la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógeno en la corteza infralímbica.Russo, AS, Lee, J. y Parsons, RG La variabilidad individual en la extinción del recuerdo del miedo está asociada con la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos en la corteza infralímbica. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG El recuerdo del desvanecimiento del miedo está relacionado con las diferencias individuales en la fosforificación periférica.Russo, AS, Lee, J. y Parsons, RG Las diferencias individuales en la extinción del miedo durante el recuerdo están asociadas con la fosforilación de proteínas quinasas activadas por mitógenos en la corteza de las extremidades inferiores.Psicofarmacología 236(7), 2039–2048 (2019).